文|氨基觀察
當(dāng)出海成為必答題，專利之爭正在成為越來越多藥企躲不過的戰(zhàn)爭。
過去，以仿制見長的國內(nèi)藥企，更多是作為專利挑戰(zhàn)者而被狙擊；而當(dāng)越來越多中國原研創(chuàng)新藥走出國門，國內(nèi)藥企也正在經(jīng)歷從挑戰(zhàn)者到被挑戰(zhàn)者的轉(zhuǎn)變，開啟專利保衛(wèi)戰(zhàn)。
3月8日，百濟(jì)神州宣布在美國對山德士及MSN公司提起了專利侵權(quán)訴訟。這是其對于后者向FDA提交澤布替尼仿制藥上市申請（ANDA）、并挑戰(zhàn)澤布替尼專利的回應(yīng)。
至此，百濟(jì)神州成為中國創(chuàng)新藥史上一個獨特的存在。因為澤布替尼的暢銷，其既被海外大藥企發(fā)以專利狙擊，又被仿制藥企巨頭山德士、MSN發(fā)起專利挑戰(zhàn)。
無論是藥品創(chuàng)新，還是市場獨占的巨大商業(yè)誘惑，專利制度引發(fā)的利益博弈將是永恒的議題。在美國，ANDA訴訟及被仿制企業(yè)提起的專利訴訟更是極為常見的商業(yè)策略，用以維護(hù)市場地位和阻撓競爭對手。
無論最終結(jié)果如何，百濟(jì)神州正在經(jīng)歷的出海專利攻防戰(zhàn)，都是一個值得國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)關(guān)注的樣本。
01 BTK抑制劑爭奪戰(zhàn)
作為中國第一款出海美國成功的創(chuàng)新藥，早在2019年，澤布替尼就在美國獲批上市，此后適應(yīng)癥不斷擴(kuò)張、銷售額持續(xù)上漲，2023年銷售額更是達(dá)到13億美元。
澤布替尼銷售額的增長，必然意味著艾伯維的伊布替尼市場份額受到蠶食。
2022年在美國ASH大會上，百濟(jì)神州公布的一項名為ALPINE的三期臨床試驗顯示，在慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) /小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL) 的頭對頭臨床試驗中，澤布替尼擊敗了伊布替尼。
在療效上，與伊布替尼相比澤布替尼具有更好的ORR（78.3% vs. 62.5%），更高的OS率（97.0% vs. 92.7%）。在安全性上，澤布替尼組出現(xiàn)房顫/房撲的不良事件發(fā)生率顯著降低（2.5% vs. 10.19%）。
2023年1月，憑借這一數(shù)據(jù)，澤布替尼獲得FDA批準(zhǔn)用于治療CLL/SLL。在2023年的NCCN 治療CLL/SLL指南中，澤布替尼的推薦級別已被置于伊布替尼之前。
一直以來，CLL/SLL都是伊布替尼的最為重要的適應(yīng)癥之一。這意味著，在這場BTK抑制劑的爭奪戰(zhàn)中，伊布替尼已經(jīng)落了下風(fēng)。
伊布替尼早已逐漸顯露出頹勢。自2013年上市以來，其憑借先發(fā)優(yōu)勢和大適應(yīng)癥，2021年銷售額接近百億美元。但伊布替尼在澤布替尼等的沖擊下，2022年銷售額首次出現(xiàn)下滑，2023年下滑更加劇烈。
除了伊布替尼遭受圍剿，核心產(chǎn)品“藥王”修美樂專利到期，市場份額正在被仿制藥蠶食。這對于艾伯維來說，壓力不可謂不大。
在這種情況下，艾伯維不得不發(fā)起反擊。
去年6月15日，據(jù)彭博社消息，艾伯維一紙訴狀將百濟(jì)神州的澤布替尼訴至公堂，稱其侵犯了伊布替尼的專利。
這并不意味著澤布替尼構(gòu)成侵權(quán)，更多時候，專利戰(zhàn)的開打，意味著一場拉鋸戰(zhàn)就此開始。
事實上，圍繞BTK抑制劑，艾伯維做了諸多專利布局，且在不斷擴(kuò)大保護(hù)范圍。早在2017年，阿斯利康的BTK抑制劑Calaquence獲批治療套細(xì)胞淋巴瘤后不久，艾伯維便起訴Calaquence侵犯了自己的專利。
但阿斯利康沒有退卻，在2018年對艾伯維提起了反訴訟，經(jīng)過兩年的拉鋸后，艾伯維和阿斯利康最終達(dá)成了和解，Calaquence的銷售并未受到影響。
面對艾伯維的狙擊，百濟(jì)神州也不會坐以待斃，其表示“將對所有此類專利侵權(quán)指控開展堅決的辯護(hù)”，但誰也無法預(yù)料到最終的結(jié)果將會如何。
02 百濟(jì)的反擊
艾伯維起訴百濟(jì)神州背后，意味著國內(nèi)創(chuàng)新藥企的實力，已經(jīng)對海外同行構(gòu)成了實質(zhì)性威脅。
這既是商戰(zhàn)，也是原研藥與原研藥之間的博弈。
而這一次，仿制藥企想在上市之前挑戰(zhàn)澤布替尼的部分專利無效，百濟(jì)神州發(fā)起訴訟反擊，則是仿制藥與原研藥之間的對決。
百濟(jì)神州在公告中表示，山德士和MSN公司向FDA提交了ANDA申請，尋求FDA批準(zhǔn)澤布替尼仿制藥上市銷售，并在ANDA申請中提交了IV段專利聲明，挑戰(zhàn)澤布替尼部分橙皮書專利無效/不可執(zhí)行/不侵權(quán)，而百濟(jì)神州則對此提起專利侵權(quán)訴訟。
關(guān)于百濟(jì)神州的反擊，還要從美國的藥品專利鏈接制度說起，其核心分為4個版塊，桔皮書制度、專利聲明制度、遏制期制度以及首仿藥獨占期制度。
根據(jù)Hatch-Waxman法案，仿制藥申請人在提交仿制藥上市申請時，需依據(jù)桔皮書向FDA提交新藥申請（ANDA）；專利聲明則分為四種，1.被仿制藥無專利；2.被仿制藥專利已過期失效；3.被仿制藥具有專利，但仿制藥申請人承諾在該專利到期前不上市；4.被仿制藥專利無效或仿制藥不侵權(quán)，并通知原研藥專利權(quán)人。
此次山德士和MSN公司提交的為第4項項聲明，即專利挑戰(zhàn)，則須在20日內(nèi)通知專利權(quán)人，專利權(quán)人需要在起訴期45日內(nèi)選擇是否對仿制藥申請人提出訴訟。
作為反擊，百濟(jì)神州提起專利侵權(quán)訴訟。這也將觸發(fā)遏制期制度，即仿制藥申請人的藥品申請將在遏制期30個月內(nèi)不被批準(zhǔn)上市，但遏制期不會中止藥品評審機(jī)構(gòu)的技術(shù)審評工作。若仿制藥申請人勝訴，且是首仿藥，可以批準(zhǔn)上市，將獲得180天的市場獨占期。
由于首仿180天獨占期的存在，因此通過專利挑戰(zhàn)爭奪首仿，一直是全球仿制藥企在美國市場的一大重要工作。比如山德士，在專利挑戰(zhàn)方面有極其豐富的經(jīng)驗；再比如TEVA，作為全球仿制藥龍頭，挑戰(zhàn)專利也一直是其核心策略。TEVA甚至有一些經(jīng)典的經(jīng)營銘言：挑戰(zhàn)專利只看價值，不看難度；正是因為有價值人家才和你打官司……
回到百濟(jì)神州與山德士、MSN公司的專利戰(zhàn)，根據(jù)百濟(jì)神州的說法，這兩家仿制藥企并未挑戰(zhàn)澤布替尼核心的物質(zhì)成分專利，仿制藥至少要等到2034年澤布替尼的核心專利過期后方能上市。
從這個角度來說，仿制藥企是計劃繞開澤布替尼別的非核心專利壁壘，搶占首仿。至于能否成功，還要看這起訴訟案的最終判決。
03 既要還要
利益面前，紛爭不止。
無論是艾伯維起訴百濟(jì)神州，還是百濟(jì)神州對仿制藥企發(fā)起反擊，這些專利糾紛背后隱藏的，實則是商業(yè)利益之爭。
直白地說，專利訴訟只是策略和工具，如何通過專利訴訟戰(zhàn)將自己的利益最大化，這才是藥企發(fā)動專利戰(zhàn)要達(dá)到的最終目的。
而百濟(jì)神州的這場出海專利攻防戰(zhàn)，也為市場敲響了警鐘。國內(nèi)藥企要想去搶占?xì)W美市場，必須重新審視專利問題。
畢竟，隨著越來越多創(chuàng)新藥企開始走向國際，在這個過程中，國內(nèi)藥企被遭到海外藥企專利狙擊的機(jī)會，也會大大增加。
如何應(yīng)對紛繁的專利戰(zhàn)，是一門重要的學(xué)問。雖然專利戰(zhàn)只是一種常規(guī)商戰(zhàn)手段，但倘若應(yīng)對不利，可能使藥物受到巨大的傷害。一旦美國判定中國創(chuàng)新藥侵權(quán)，那么藥物的出海之路也將到此為止。
那么，國內(nèi)藥企該如何減少這種專利糾紛的發(fā)生呢？首先，藥企的商業(yè)機(jī)密保護(hù)意識需要提高。
為了減少專利糾紛的出現(xiàn)，藥企能做的除了不去侵犯別人的專利，還要提升自己對商業(yè)機(jī)密的保護(hù)意識，保護(hù)好自己的技術(shù)專利。
與此同時，作為原研方，國內(nèi)藥企要想在全球范圍內(nèi)拓展業(yè)務(wù)并穩(wěn)固海外市場地位，既要不斷增強自身的研發(fā)實力，做出真正的創(chuàng)新技術(shù)、產(chǎn)品，還要在第一時間進(jìn)行扎實的布局專利，深刻認(rèn)識到專利權(quán)的重要性以及中美專利制度的差別，這樣才能在維權(quán)之際做到有備無患。
歸根結(jié)底，圍繞創(chuàng)新藥的專利糾紛的本質(zhì)是創(chuàng)新藥物、技術(shù)和商業(yè)回報之間的博弈。這也就意味著，專利戰(zhàn)不會有終點，所有的勝利都是短暫的休戰(zhàn)期。
而只有掌握了底層技術(shù)和專利上的主動權(quán)，創(chuàng)新藥企才有可能在出海之路上走得更遠(yuǎn)、更穩(wěn)。
對于國內(nèi)創(chuàng)新藥玩家來說，也是時候?qū)＠季诌M(jìn)一步落地，變成一個個實際的戰(zhàn)術(shù)，以應(yīng)對可能到來的專利之戰(zhàn)。