文|氨基觀察 黃愷

4000億美金、5000億美金、6000億美金……禮來、諾和諾德一路向上，天花板被不斷抬高。

這并不奇怪。醫(yī)藥行業(yè)是一個(gè)不斷有增量、永遠(yuǎn)朝陽的市場(chǎng)。隨著研發(fā)的進(jìn)步，一些未被攻克的疾病，最終將迎來有效治療手段。在這個(gè)過程中，藥物和診斷領(lǐng)域的佼佼者，也將獲益匪淺。

這樣的故事，并不罕見。2024年，又一個(gè)極具誘惑的市場(chǎng)已經(jīng)正式開啟。

3月15日，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，此前稱之為NASH）領(lǐng)域長達(dá)數(shù)十年的等待已經(jīng)結(jié)束，因?yàn)镕DA批準(zhǔn)了第一種治療脂肪肝的藥物。打破僵局的是Madrigal公司Resmetirom。

過去的四十年間，MASH藥物研發(fā)，埋葬了太多藥企的金錢和淚水，吉利德、輝瑞、諾華都曾是這條路上的心碎玩家。

接下來，將會(huì)是另外一個(gè)局面。不管是治療藥物市場(chǎng)還是診斷市場(chǎng)，都會(huì)開啟快速增長模式。你，做好準(zhǔn)備了嗎？

01 百億美金市場(chǎng)從何而來

首款MASH藥物的獲批，將正式打開這一百億美金市場(chǎng)。MASH百億美金市場(chǎng)從何而來？

首先，是極為龐大的患者群體。

MASH的誘因，仍有待繼續(xù)研究。當(dāng)前，普遍認(rèn)為與“兩次打擊”學(xué)說相關(guān)，即酒精、肥胖、糖尿病等因素給肝臟帶來了初次打擊，誘發(fā)肝臟脂肪聚集。

而在此基礎(chǔ)上，多種細(xì)胞或炎癥因子導(dǎo)致脂肪酸過氧化，使肝細(xì)胞遭受第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化。

但近年來，“三次打擊”及“多次打擊”假說開始引發(fā)關(guān)注，未來我們對(duì)于MASH的疾病機(jī)制，必然會(huì)有更清晰的認(rèn)知。

不管怎么說，肥胖、老齡化是極為重要的誘因?！读~刀》子刊一項(xiàng)針對(duì)全球NAFLD（MASH是該疾病的嚴(yán)重類型）流行病學(xué)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析顯示，超重和肥胖者（51.6%）明顯高于體重健康或偏低人群（14.4%），50歲以上人群（49.2%）明顯高于50歲以下人群（34.6%）。

這意味著MASH患者人群并不會(huì)太低。根據(jù)AASLD數(shù)據(jù)，MASH全球患病率高達(dá)5.27%，部分區(qū)域超過6%。

其次，是明確的治療需求。

約20%的MASH患者可能在3-4年時(shí)間內(nèi)，從肝纖維化加重進(jìn)一步發(fā)展成為肝硬化患者，導(dǎo)致肝衰竭等問題，并且還有概率致癌。

一方面，MASH引起的肝硬化患者，每年有1.5%-2%的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展成為肝癌；另一方面，MASH患者也可能不經(jīng)歷肝硬化階段，而直接發(fā)展為肝癌。

肝硬化幾乎是不可逆轉(zhuǎn)的，肝纖維化組織學(xué)上是可逆的，若對(duì)肝硬化不加以干預(yù)，患者易走向失代償或肝癌。因此，幫助改善纖維化并在患者進(jìn)展為肝硬化之前解決MASH，是非常關(guān)鍵的。

最后，是可觀的藥物定價(jià)。

由于目前MASH藥物處于藍(lán)海狀態(tài)，因此全球范圍內(nèi)定價(jià)相對(duì)可觀。MadrigalPharmaceuticals為Rezdiffra制定的價(jià)格是每年47400美元，這處于市場(chǎng)此前預(yù)期的中上水平。

此前，頗具影響力的成本監(jiān)管機(jī)構(gòu)InstituteforClinicalandEconomicReview認(rèn)為，該藥物的凈價(jià)格在每年39600美元至50100美元之間，是具有經(jīng)濟(jì)價(jià)值的。

EvercoreISI的分析師估計(jì)，在現(xiàn)有適應(yīng)癥只能針對(duì)部分MASH患者群體的情況下，Rezdiffra在2030年的全球銷售額可能達(dá)到約26億美元，峰值時(shí)可能達(dá)到55億美元。

02 活檢市場(chǎng)開始爆發(fā)

MASH元年的開啟，受益的不只有藥物治療市場(chǎng)，還包括無創(chuàng)診斷市場(chǎng)。

目前，MASH藥物的治療過程中，肝纖維化的分期診斷和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)很重要，因?yàn)檫@是評(píng)估藥物療效的關(guān)鍵指標(biāo)。

例如，Madrigal針對(duì)Rezdiffra開展的4項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，不僅在試驗(yàn)中肝纖維化評(píng)估是關(guān)鍵點(diǎn)，并且涉及到了對(duì)患者的分期、跟蹤觀察。

理論上，肝活檢是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其局限性過于明顯。首先，是依從性、安全性較差。因?yàn)楦位顧z是有創(chuàng)的手術(shù)，涉及手術(shù)過程中的不適以及可能引發(fā)并發(fā)癥等問題。

其次，采樣的誤差性很高。因?yàn)椋煌颊叩募膊‘愘|(zhì)性明顯，而取樣的組織學(xué)樣本較小，位置有所偏差，結(jié)果也將明顯不同。

另外，肝活檢結(jié)果判讀有賴于醫(yī)生水平，這也是容易造成偏差的原因。

種種弊端導(dǎo)致，MASH藥物的診斷難題亟需解決。在這一背景下，催生了MASH無創(chuàng)診斷的市場(chǎng)需求。

事實(shí)上，此次Rezdiffra獲批的另一個(gè)劃時(shí)代標(biāo)志，是FDA不要求進(jìn)行肝活檢來確定患者是否有資格使用該藥物。因此，能夠完美替代肝活檢的診斷方式，必然會(huì)受益于MASH藥物而爆發(fā)。

福瑞股份收購的Fibroscan，已經(jīng)成為受益者。Fibroscan是一款影像學(xué)設(shè)備，該設(shè)備通過測(cè)量肝臟硬度對(duì)肝纖維化進(jìn)行分級(jí)，并可以定量測(cè)定肝臟脂肪變性，方便臨床隨訪患者病情進(jìn)展。

并且，該設(shè)備采取按次收費(fèi)商業(yè)模式，因此具有收入的可持續(xù)性。從2011年到2022年，福瑞股份該業(yè)務(wù)收入從0.83億元增長至6.1億元。

03 更激烈的競(jìng)賽打響

毋庸置疑的一點(diǎn)是，隨著MASH元年的開啟，醫(yī)藥領(lǐng)域一個(gè)全新的增量市場(chǎng)也隨之打開。這意味著，更多做好準(zhǔn)備的藥企，將迎來發(fā)展機(jī)遇。

當(dāng)然，不管是藥物市場(chǎng)，還是診斷市場(chǎng)，競(jìng)爭(zhēng)也會(huì)空前激烈。

在治療藥物方面，探索仍在繼續(xù)。盡管THR-β激動(dòng)劑Resmetirom是目前全球研發(fā)進(jìn)度最快的藥物，但從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來看，它可能不是療效最好的藥物。

目前Akero的FGF21類似物Efruxifermin和Inventiva的PPAR激動(dòng)劑Lanifibranor已完成臨床2期試驗(yàn)，均展現(xiàn)出比Resmetirom更好的纖維化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低。

此外，同為THR-β激動(dòng)劑的VK2809及ASC41，以及GLP-1激動(dòng)劑司美格魯肽和脂肪酸合成酶抑制劑ASC40，都可以更好地改善肝部脂肪水平。

因此，盡管Resmetirom成為第一個(gè)獲批上市的NASH治療藥物，仍要面對(duì)后來者的競(jìng)爭(zhēng)壓力。

從根本來說，我們對(duì)于MASH的機(jī)制仍在探索，因此治療藥物機(jī)制較多，必然會(huì)產(chǎn)生更多的變數(shù)。在這個(gè)過程中，中國企業(yè)也在深度參與其中，包括中國生物制藥、歌禮制藥、眾生之遙、東陽光藥等藥企，均在MASH領(lǐng)域投入了極大的資源。

另外，MASH藥物的治療，需要同時(shí)緩解纖維化并降低肝脂肪含量，涉及到的代謝通路復(fù)雜，其最終治療方案可能需要聯(lián)合多個(gè)藥物進(jìn)行治療。就未來而言，聯(lián)合療法的構(gòu)建，將會(huì)是應(yīng)對(duì)激烈競(jìng)爭(zhēng)的一種方式。

而在診斷市場(chǎng)，競(jìng)爭(zhēng)同樣未到終點(diǎn)?；诂F(xiàn)有進(jìn)展來看，不管是影像學(xué)還是血液標(biāo)志物，都有成為替代肝活檢的絕佳潛力，但也都擁有極大的進(jìn)步空間。

對(duì)于影像學(xué)設(shè)備來說，需要在保證準(zhǔn)確率的同時(shí)改進(jìn)設(shè)備的可及性，更好地在小型診所或地段醫(yī)院落地，擴(kuò)大患者診斷場(chǎng)景；

血液標(biāo)志物手段相較于影像學(xué)手段更為間接，對(duì)于不同疾病導(dǎo)致的纖維化選取的參數(shù)閾值有所不同，因此準(zhǔn)確度較低。如何尋找更高效的標(biāo)志物，并能夠精準(zhǔn)檢測(cè)，是這一領(lǐng)域的核心。

事實(shí)上，在診斷市場(chǎng)，二者的聯(lián)合也是一個(gè)極為重要的探索方向。

研發(fā)“墳場(chǎng)”成為過去式，MASH元年正式開啟，但激烈的競(jìng)賽才剛剛開始。誰能脫穎而出，還是一個(gè)未知數(shù)。