文|氨基觀察

大規(guī)模的患者群體、亟待新療法面世的臨床需求，這是幾乎所有藥企理想的掘金之地。但也可能，是薛定諤的藍(lán)海，有人認(rèn)為它是火不了的烏托邦，也有人說它是被低估的價值洼地。

精神分裂癥陰性治療藥物的研發(fā)，可能就是這樣一個市場。截至目前，該領(lǐng)域尚未有藥物獲FDA批準(zhǔn)上市。

擁有改寫歷史的機(jī)會，引來了大小藥企的虎視眈眈。但遺憾的是，精神分裂癥陰性市場卻事故頻發(fā)。

最近的失敗者，是Minerva。日前，一年暴漲286%的Minerva，因其核心管線roluperidone闖關(guān)FDA失敗，股價單日暴跌59%。

也不奇怪，在精神分裂癥陰性市場，由于患者發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床開發(fā)難度極大等因素，翻車是常態(tài)。

值得注意的是，闖關(guān)失敗的Minerva，透露出的另外一個信息是，盡管有效藥物極為稀缺，但以FDA為代表的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，并不會因此放寬上市審核的條件。

這也要求，藥企在有效性和安全性方面做得更好，拿出實打?qū)嵉臄?shù)據(jù)。而在此之前，市場或許也要理性看待正在攻堅精神分裂癥的藥企們。

01 不容易挖掘的藍(lán)海

在醫(yī)學(xué)上，精神分裂癥患者分為兩類。

一類會出現(xiàn)包括妄想、幻覺和思維障礙等癥狀，被稱之為陽性癥狀；另一類則只是表現(xiàn)出缺乏動力、社交意愿降弱等消極表現(xiàn)，被稱之為陰性癥狀。

總體來看，陰性癥狀為主的患者占比更高。首發(fā)精神分裂癥患者中，大約50-90%是陰性。

不過，陰性和陽性劃分并不絕對。因為，隨著病情的進(jìn)展，大約有一半（20-40%）陰性癥狀為主的患者也會出現(xiàn)陽性，即出現(xiàn)明顯癥狀；而經(jīng)過治療之后，陽性為主的患者也可能轉(zhuǎn)化為陰性癥狀為主的患者。

總的來說，精神分裂癥陰性患者群體不容忽視。然而，尷尬的一點是，當(dāng)前全球并未有治療精神分裂癥陰性適應(yīng)癥的藥物獲得批準(zhǔn)上市。

核心原因在于兩點。

第一，機(jī)制并不明確。精神分裂癥是一類極為復(fù)雜的疾病，目前來看陽性和陰性患者的發(fā)病機(jī)制并不相同。

例如，認(rèn)可度最高的多巴胺假說顯示，陽性癥狀是邊緣通路中多巴胺能神經(jīng)傳遞過度活躍的結(jié)果，而陰性癥狀、動力喪失和認(rèn)知障礙則被認(rèn)為是由額葉和其他中腦邊緣結(jié)構(gòu)的低多巴胺能功能引起的?；疾C(jī)制尚不明確，這使得對癥藥物研發(fā)面臨著極大的挑戰(zhàn)。

第二，臨床開發(fā)難度極大。由于精神分裂癥陰性癥狀的不明顯，以及癥狀的多樣性等諸多因素，導(dǎo)致針對該疾病的臨床開發(fā)難度極大。例如，由于患者的異質(zhì)性很大，最終效果無法有效評估；再比如，患者的發(fā)病時間可能不是持續(xù)的，只是在特定節(jié)點發(fā)作，這也導(dǎo)致很難評估藥物的長期效果如何。

種種因素導(dǎo)致，當(dāng)前尚未有一款治療精神分裂癥陰性癥狀的藥物獲批上市。

02 事故頻發(fā)的領(lǐng)域

市場對于一款治療精神分裂癥陰性的藥物充滿期待。在納斯達(dá)克市場，Minerva就備受矚目。

Minerva的核心管線之一roluperidone，便是一款治療精神分裂癥陰性的藥物。作為一款σ2受體和5-HT2A受體雙拮抗劑，roluperidone似乎具有成功的可能性。

一方面，roluperidone可以阻斷5-HT受體的特定亞型5-HT2A受體，降低精神分裂癥引起的幻覺、妄想、躁動、思維和運動障礙以及與抗精神病治療相關(guān)的副作用。并且，促進(jìn)精神分裂癥患者經(jīng)常中斷的慢波睡眠。

另一方面，roluperidone還可以阻斷σ2受體，該受體參與運動控制、精神癥狀控制以及學(xué)習(xí)和記憶。

2023年5月8日，F(xiàn)DA受理roluperidone的NDA。這也導(dǎo)致，Minerva是去年漲幅最高的生物科技企業(yè)，年漲幅達(dá)到286%。

不過，希望越大，失望也越大。日前，F(xiàn)DA正式拒絕了roluperidone的上市申請。這背后，包含了FDA的謹(jǐn)慎性原則。

FDA指出，雖然其IIb期MIN-101C03研究達(dá)到了主要療效終點，但僅憑此不足以充分證明roluperidone的有效性。

并且，F(xiàn)DA還表示，NDA材料缺乏證明roluperidone對改善精神分裂癥陰性癥狀，具有臨床意義的必要數(shù)據(jù)。

同時，也有一些Minerva方面的失誤。一方面，NDA材料未提供入組患者所服用的其它抗精神病藥物的信息；另一方面，在已提交的安全性數(shù)據(jù)中，至少服用12個月擬議劑量（64mg）roluperidone的患者數(shù)量不足。

為了解決這些問題，Minerva必須額外完成至少一項對照充分且良好的臨床試驗并提交其積極結(jié)果，以支持roluperidone治療精神分裂癥陰性癥狀的安全性和有效性。

Minerva還必須提供額外的數(shù)據(jù)來證明roluperidone與其它抗精神病藥物聯(lián)合用藥的安全性和有效性，以進(jìn)一步支持roluperidone的有效性并證明擬議劑量的長期安全性。

這也導(dǎo)致，Minerva的闖關(guān)失敗，從而引發(fā)二級市場地震，股價跌幅達(dá)到60%。

03 未完待續(xù)的故事

當(dāng)然，全球醫(yī)學(xué)界對于精神分裂癥的攻堅不會停止。

在Minerva之后，Acadia公司便在加速推進(jìn)Pimavanserin的研發(fā)。Pimavanserin的機(jī)制與roluperidone類似，能夠選擇性地靶向5-HT2A受體降低它的基礎(chǔ)活性。

此前公司公布的2期試驗結(jié)果表明，當(dāng)與現(xiàn)有治療藥物聯(lián)合用藥治療精神分裂癥患者時，該藥物顯著改善了患者在NSA-16量表上的表現(xiàn)。

Acadia公司預(yù)計，將在2024年獲得3期ADVANCE 2研究的頂線結(jié)果。如果結(jié)果符合預(yù)期，將會加速精神分裂癥陰性治療的進(jìn)程。

另外，包括羅氏的RO6889450/RG-7906、Neurocrine的NBI-1065844、SyneuRx的NaBen、Avanir Pharmaceuticals的AVP-786均在開展相應(yīng)的研發(fā)工作。

未來，在這個過程中，國內(nèi)企業(yè)或許也不會缺席。

不過，從FDA對于roluperidone的態(tài)度來看，雖然治療精神分裂癥陰性適應(yīng)癥的有效藥物極為稀缺，但FDA并不會因此而放寬上市審核的條件。

有效性和安全性，一直是該領(lǐng)域藥物最關(guān)鍵的要素。要想在該領(lǐng)域突破，只有實打?qū)嵉啬贸鰯?shù)據(jù)說服FDA。