界面新聞?dòng)浾?| 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
國(guó)內(nèi)減肥藥賽道又迎新玩家。
據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，2月21日，跨國(guó)藥企安進(jìn)公示了一項(xiàng)關(guān)于減肥藥AMG 133的1期研究。AMG 133與當(dāng)下的明星減肥藥司美格魯肽（諾和諾德）、替爾泊肽（禮來）同屬于GLP-1類藥物。
該1期試驗(yàn)為AMG 133首個(gè)在國(guó)內(nèi)針對(duì)中國(guó)人群的研究。丁香園insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，該藥于2023年9月首次在國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床，11月獲批，近日啟動(dòng)臨床。此外，AMG 133在國(guó)外正處于臨床2期。
具體而言，前述國(guó)內(nèi)1期臨床是一項(xiàng)開放性、隨機(jī)化、平行分組、單次給藥的研究，旨在在中國(guó)肥胖或超重受試者中，評(píng)價(jià)AMG 133皮下給藥的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性，目標(biāo)入組人數(shù)為20人。
AMG 133是安進(jìn)在減重領(lǐng)域的主要資產(chǎn)。與替爾泊肽一樣，AMG 133也是GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)藥物。不過，替爾泊肽為GLP-1/GIP雙重激動(dòng)劑，而AMG 133激活GLP-1R，抑制GCGR。這一差異化設(shè)計(jì)與GIPR在減重中的作用尚未明確有關(guān)。
2月5日，安進(jìn)在《自然·代謝》（Nature Metabolism）上公布了AMG 133的臨床1期數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)共入組49名受試者。其中26名成年肥胖者被納入三個(gè)多劑量遞增（MAD）隊(duì)列，隨機(jī)接受140mg、280mg、420mg的AMG 133或安慰劑治療。
結(jié)果顯示，MAD隊(duì)列中，受試者的體重、BMI和腰圍均出現(xiàn)劑量依賴性降低。其中，接受420mg劑量的受試者在第85天時(shí)體重平均減輕14.5%，約13.1kg。安全性方面，AMG 133與GLP-1類藥物類似，最常見的為胃腸道相關(guān)不良事件，嚴(yán)重程度大多較輕微。隨著AMG 133劑量增加，未觀察到惡心、嘔吐或其他治療相關(guān)不良事件的嚴(yán)重程度增加。
實(shí)際上，隨著兩大巨頭諾和諾德與禮來的競(jìng)爭(zhēng)加速，GLP-1類藥物的研發(fā)趨勢(shì)在于從日制劑做到周制劑，從注射到口服，從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)產(chǎn)品，即追求更好降糖減重效果的同時(shí)，平衡藥物安全性、耐受性，提高患者依從性，并探索更多方面的臨床獲益、聯(lián)用療法。
值得一提的是，與司美格魯肽和替爾泊肽為周制劑不同，AMG 133的給藥頻率為每4周一次，即每月一次皮下注射，這對(duì)患者而言意味著更好的依從性。
另外，停藥后的體重反彈也是GLP-1類藥物面臨的一大問題。而前述1期臨床結(jié)果顯示，在停藥150天后，接受高劑量AMG 133治療的患者仍然維持體重減輕超過10%，顯示出AMG 133的持久療效。
目前，安進(jìn)正在臨床2期試驗(yàn)中探索使用高劑量AMG 133降低患者體重后，用更低劑量的AMG 133或更低頻率的用藥次數(shù)來維持體重下降。公司還預(yù)計(jì)2024年底將獲得2期試驗(yàn)52周的數(shù)據(jù)。
此外，AMG 133也不是安進(jìn)在減重領(lǐng)域的唯一管線。其還有一款口服小分子藥物AMG 786。該藥來源于安進(jìn)2012年收購(gòu)的deCODE genetics，目前正處于臨床1期階段。公司預(yù)計(jì)在2024年上半年公布初步數(shù)據(jù)。目前，安進(jìn)未公布該藥的更多信息，僅表示其不是一款GLP-1類藥物。
在當(dāng)下的降糖減重領(lǐng)域中，做口服制劑是提高患者依從性的另一個(gè)方向，但頗具難度，需要考慮安全性、耐受性、生物利用度等多方面的問題。
在口服小分子GLP-1類藥物上，輝瑞放棄了lotiglipron，并因danuglipron的耐受性問題遇阻，阿斯利康也放棄了AZD0186。碩迪生物則因?yàn)镚SBR-1290的2a試驗(yàn)數(shù)據(jù)不及投資者預(yù)期而股價(jià)大跌40%。
目前，同類產(chǎn)品中僅有口服司美格魯肽在國(guó)內(nèi)外獲批，用于治療2型糖尿病。其減重適應(yīng)證在國(guó)內(nèi)外均處于臨床3期階段。此外，進(jìn)度較快的是禮來的Orforglipron，其在2型糖尿病和減重適應(yīng)證上的國(guó)內(nèi)外進(jìn)度均為臨床3期。