文｜氨基觀察
為了緩解增長焦慮，海外大藥廠們開啟“氪金”模式，重磅收購應接不暇。巨頭們的動作，某種程度上也值得行業(yè)關注。畢竟，這可是大藥廠們經(jīng)過深思熟慮之后，挖掘的新藍海。
前后不到20天，艾伯維和百時美施貴寶就踏入了同一條河流。
12月7日，艾伯維宣布以87億美元收購Cerevel。Cerevel管線較多，但核心管線是毒蕈堿受體M4的選擇性正變構調節(jié)劑emraclidine，該藥物開發(fā)的適應癥是治療精神分裂癥，已經(jīng)進入2期臨床。
12月22日，百時美施貴寶更加豪氣，宣布以140億美元收購Karuna公司。Karuna的核心管線，也是一款作用于毒蕈堿受體的藥物。
那么，一個月時間，230億美元入局，艾伯維、百時美施貴寶到底在賭什么？
/ 01 / 值得押注的精神分裂癥市場
從臨床需求角度來說，精神分裂癥市場是一個值得大藥企押注的市場。
所謂精神分裂癥是一種嚴重、復雜和使人衰弱的心理健康障礙，其特征是一系列癥狀，包括妄想、幻覺、言語或行為紊亂、言語遲緩和情感遲鈍。
這一患者群體規(guī)模極大。一項針對全球129項數(shù)據(jù)的分析顯示，2016年全球精神分裂癥發(fā)病率約為0.28%。這意味著，全球超2000萬人深受該疾病之困。根據(jù)我國衛(wèi)健委和科學部發(fā)起的一項研究，國內發(fā)病率似乎更高，達到0.6%。以14億人口計算，國內患者人數(shù)大約在840萬左右。
對于患者本身來說，這一疾病對于他們來說是長期、持續(xù)性折磨，不僅危害身心健康，還包括生命安全；而對于家庭和社會來說，這一疾病同樣會帶來沉重負擔。
因為家庭需要付諸陪護等措施，據(jù)統(tǒng)計，只有10%到20%的精神分裂癥患者能夠獲得一份穩(wěn)定工作，大部分患者并不能自給自足?？傮w來說，精神分裂癥患者有著極為急切的治療需求。
然而，現(xiàn)有治療藥物均存在依從性不高、覆蓋面不足等缺點。
依從性不高，是因為現(xiàn)有治療藥物涉及嚴重的神經(jīng)和代謝副作用，導致患者依從性不高，治療難以持續(xù)。
目前，精神分裂癥主要使用抗精神病藥物治療，包括第一代（典型）抗精神病藥物，如氟哌啶醇和氯丙嗪，以及第二代（非典型）抗精神病藥物，如利培酮、奧氮平和氯氮平。
從比例來看，大約10%的患者將第一代藥物作為一線治療，而90%的患者將第二代藥物作為一線治療。但這兩類藥物均存在較大的副作用，包括男性乳房增大、體重增加、錐體外系癥狀、代謝紊亂和心腦血管疾病等。
這導致停藥率較高。有數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)有藥物治療的患者，18個月內依從率約60%，停藥率74%。而停藥的患者復發(fā)率很高，一年時復發(fā)率為77%，兩年時復發(fā)率為90%。
覆蓋面不足，則主要由以下兩點原因造成。
其一，部分患者對藥物治療缺乏反應，也被稱之為“難治性精神分裂癥”，這一患者群體比例達30%。遺憾的是，我們至今仍然不清楚，治療有效和治療無效患者之間的差異是什么。
其二，針對陰性癥狀缺乏有效治療手段。根據(jù)有無癥狀，精神分裂癥分為陽性、陰性群體，因為陰性癥狀并不明顯，臨床開發(fā)難度更大，目前尚無針對陰性患者有效的藥物上市。
大規(guī)模的患者群體、有待新療法面世的臨床需求，精神分裂癥自然成了大藥企的掘金之地。
/ 02 / 被寄予厚望的毒蕈堿受體
患者對更有效和更安全療法的需求，為精神分裂癥藥物提供了相當大的市場機會。這也讓毒蕈堿受體，走上臺前。
關于精神分裂癥病因的主要理論之一是，乙酰膽堿和多巴胺的失衡。而毒蕈堿受體的激活可防止乙酰膽堿的釋放，因此有可能帶來比其他治療藥物“增效低毒”的特點。
實際上，早在1990年，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體的潛在療法就研究火熱。
彼時，多項研究已經(jīng)證明，刺激毒蕈堿受體，特別是M1和M4受體，能夠減輕精神病癥狀和認知障礙。
但不幸的是，毒蕈堿受體激動劑也難以避免高毒性的問題。先驅xanomeline雖然效果不錯，但是停藥率超過50%，最終不了了之。
不過，醫(yī)學界對于毒蕈堿受體的研發(fā)從未停止，由此也有部分藥企基于自己獨特的見解，率先脫穎而出。
Karuna便是最成功的選手。Karuna認為，毒蕈堿受體激動劑誘發(fā)高毒性的問題遭遇，不僅會刺激中樞神經(jīng)中的毒蕈堿受體，也會刺激外周組織中的毒蕈堿受體。
因此，Karuna研發(fā)的KarXT，通過采用毒蕈堿受體激動劑和拮抗劑復方劑的方式，解決了藥物刺激外周毒蕈堿受體的bug：
KarXT應用強效激動劑酒石酸的同時，輔以無透過血腦屏障能力的拮抗劑曲司氯銨，使得復方制劑在刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體的同時，抑制外周組織中的毒蕈堿受體被過度激活，最大程度避免外周毒性。
事后來看，Karuna的押注成功了。當前，KarXT在陽性患者群體中展現(xiàn)了突出的療效，并且安全性也是可控，這支撐力Karuna百億美金市值的關鍵。
雖然與Karuna思路不同，但Cerevel也有上岸的潛力。Cerevel認為，傳統(tǒng)的毒蕈堿受體激動劑之所以毒副作用較高，是因為激活力太多的受體亞型導致，因此其設計的emraclidine，只針對毒蕈堿受體M4亞型。
根據(jù)公司開展的1b期試驗B 分實驗，52名精神分裂癥患者總體耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件或與治療相關的受試者停藥。也正因此，Cerevel也收獲了艾伯維的青睞。
/ 03 / 有待持續(xù)推進的賭局
雖然艾伯維和百時美施貴寶斥巨資入局，但并不意味著這場大戰(zhàn)已經(jīng)結束。
從位次來看，在精神分裂癥領域，KarXT大概率會率先成為“變革者”。
畢竟，現(xiàn)有治療藥物大都是上世紀90年代批準的古老品種，精神分裂癥治療領域已經(jīng)太久沒有“新人”出現(xiàn)了。而KarXT即將打破這一僵局。
當前，KarXT用于治療成人精神分裂癥的新藥申請已被美國FDA受理，PDUFA目標日期為2024年9月26日。如果獲得批準，KarXT將成為數(shù)十年來用于治療精神分裂癥的首個新機制藥物。
對于全球藥企來說，這場以滿足臨床需求出發(fā)點的探索仍會繼續(xù)。
一方面，如何對陰性、乃至難治性精神分裂癥患者帶來更好的治療選擇仍未有明確答案；另一方面，持續(xù)提高藥物的依從性仍是需要攻堅的方向。
當前，KarXT在針對陰性患者開展臨床探索之外，還開展了針對難治性精神分裂癥以及輔助治療精神分裂癥的臨床研究。
若最終臨床成功，意味著KarXT將成為首款全面覆蓋精神分裂癥的治療藥物；而輔助治療的性質，也決定了其與現(xiàn)有藥物除了競爭關系，還有合作關系，能夠進一步增加覆蓋人群。
不管Karuna、Cerevel最終上限如何，這兩家公司目前帶來的故事已經(jīng)足夠勵志。比如，Karuna上市之初市值不到7億美金。但隨著KarXT臨床的逐步推進，在精神分裂癥領域的積極數(shù)據(jù)讀出，Karuna市值水漲船高，最終以超百億價格被百時美施貴寶收購。
這也進一步提醒藥企，要想獲得市場認可，關鍵還是實實在在鉆研需求，用臨床數(shù)據(jù)去打動市場，而不是虛無縹緲的故事。