文|華商韜略 李敦敏
9個月狂攬142億美元銷售額，市值飆升至4600億美元，傲居歐洲上市公司之冠，吊打丹麥2022年GDP。
這是丹麥生物醫(yī)藥企業(yè)諾和諾德的最新成績單，也是一份掀起全球產業(yè)狂潮的成績單，甚至它還刺激了一張更大的成績單：問鼎全球5000億美元“藥企之冠”。
締造這一切的，是一款新的神藥——Wegovy司美格魯肽（諾和泰），以及它背后的"GLP-1"。
“新王登基”
若問當下全世界最具王炸效應的神藥是誰？答案一定是：
諾和諾德旗下的司美格魯肽Wegovy。
新一代GLP-1（胰高糖素樣肽-1/glucagon-like peptide-1）受體激動劑司美格魯肽Wegovy，原本是分別于2017及2019年獲FDA批準注射劑（Ozempic）及口服片劑（Rybelsus）兩種藥型，主要用于治療2型糖尿病的新型降糖藥物。
但現在，它卻被視為肥胖者的福音，并且因此一鳴驚人。
其關鍵轉折發(fā)生在2021年，經諾和諾德申請，FDA批準了Wegovy的減重適應癥。通俗地說，就是可以用來減肥。2022年，依靠這一新增療效，2020年全球銷售才35億美元的司美格魯肽實現了118.12億美元的全球營收，一款藥就占到了諾和諾德整體營收的47％。
特斯拉創(chuàng)始人馬斯克便是Wegovy的忠實用戶，2022年10年，他就在推特上發(fā)文稱，自己在一個月內減重9公斤，秘訣就是定期禁食以及服用Wegovy。
這條推文，迅速傳遍世界，讓服用Wegovy成為時尚，也讓進入2023年的Wegovy更加火爆。11月2日，諾和諾德公布三季報業(yè)績報告中，司美格魯肽（包括注射用降糖藥Ozempic、口服降糖藥Rybelsus和注射用減重藥Wegovy）再次成為銷售額貢獻的絕對主力。根據報告：
前三個季度，諾和諾德僅司美格魯肽的銷售額就高達142.32億美元，同比增長86%。
火爆之中，諾和諾德還進一步火上澆油：
2023年8月8日，諾和諾德公布了一項歷時5年、1.7萬人的三期試驗結果（SELECT臨床），結果顯示，與安慰劑相比，每周一次皮下注射2.4mg司美格魯肽，可使無糖尿病史的超重或肥胖成人發(fā)生重大不良心血管事件的風險降低20%。
而此前的臨床結果已顯示，涉及4500例無2型糖尿病的肥胖或超重成人患者，在接受司美格魯肽治療后的68周內，平均體重減輕了17-18%，安全且耐受性良好。
不但能減肥，還能減低重大不良心血管風險，讓這款原本是為2型糖尿病患者設計的降糖藥，穩(wěn)穩(wěn)坐上減肥藥領域的新王位，也讓其銷售額繼續(xù)飆升。
有預測稱，司美格魯肽2023年全年的最終銷售額有望逼近200億美元，并有望很快取代K藥（抗癌藥Keytruda），成為全球的新一代藥王。有抗癌神藥之譽的K藥，由美國醫(yī)藥巨頭默沙東研發(fā)，并于2014年獲批上市，其2022年全球銷售額高達209.37億美元。
Wegovy對K藥的超越還是未知，但在資本市場，仰仗司美格魯肽一飛沖天的諾和諾德卻早已超越了默沙東。Wegovy尚未獲批減肥適應癥的2020年年底，諾和諾德的市值才1700億美元左右，默沙東同期市值為約2000億美元，但到今天：
諾和諾德的市值已經飆升至超過4600億美元，但默沙東卻整整少了將近2000億美元為2600億美元左右。
如此王炸的司美格魯肽，在近30年前，卻差點就被諾和諾德打入冷宮了。
艱辛之路
自1923年胰島素誕生以來，就成為糖尿病的終極療法，但胰島素可能引起低血糖，甚至嚴重低血糖和死亡。因此，人們一直在不斷尋找和探索治療糖尿病的新藥物。
1983年天然GLP-1首次被發(fā)現，10年后，科學家們發(fā)現GLP-1可以刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖。這意味著其有挑戰(zhàn)胰島素地位的機會。
但不幸的是雖然GLP-1具備“降糖”特性，但其注射進入體內后不到2分鐘就被降解了，糖尿病人需要的是長期生效的藥物，2分鐘注射一次顯然不現實。
GLP-1被開發(fā)成藥的機會微乎其微，這一共識在當時也得到了業(yè)內認可。
大部分制藥公司開始紛紛放棄繼續(xù)開發(fā)GLP-1成藥的想法，諾和諾德也是其中之一。再加上當時諾和諾德因廠房污染受到FDA制裁，進行了大批裁員，內外困境下，不被看好的“明星項目”GLP-1便成為裁員的“重災區(qū)”。
偉大的產品背后有傳奇的故事，這次創(chuàng)造“司美格魯肽”故事的主角是一位女性科學家。
1994年洛特·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）作為當時組里最年輕的研發(fā)員，剛休完產假回來，面對的“王炸局面”就是：她所在的胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 研究部門幾乎被裁空，上司走了、同事離開。
一句“你來搞清楚GLP-1”，洛特一夜之間被迫成為挑大梁的人。她愿意站出來也是因為自身沒有博士學位，在業(yè)內以及公司也不被重視。當時洛特暗下決心：一定要在GLP-1項目上做出一些名堂來。
但攻克GLP-1難成藥，尤其是降解速度太快的挑戰(zhàn)，是行業(yè)都避之不及的難題。
面對幾乎不可能完成的任務，洛特經過幾個月的摸索，總結出三個可能突破的方向，包括改變GLP-1核心分子讓其不易降解、通過抑制劑降低降解速度，以及給GLP-1穿一層“護身符”，讓其在體內循環(huán)時不被損傷。
經過無數次試驗、碰壁后，洛特和團隊發(fā)現最有希望的成藥方向就是給GLP-1穿上一層防護衣，但要從無數候選藥物中找到一個“合適”保護GLP-1的談何容易。
由于研發(fā)2年多都遲遲沒有進展，諾和諾德管理層的耐心也被消耗殆盡，直接下了最后通牒：如果一年內研發(fā)不出可成藥的GLP-1，1997年公司將全面停止GLP-1項目。
功夫不負有心人。洛特團隊已經找到了一款候選藥物，就是后來誕生的“利拉魯肽”，但其實一開始這款藥物的穩(wěn)定性并不好，最后她們?yōu)檫@款藥物添加了一個類似“支架”的間隔，這讓GLP-1的失效時間就會慢上很多。
1997年，經過改進后的“利拉魯肽”誕生，這次新藥物的半衰期能夠達到12個小時，達到“成藥”的標準。這在GLP-1成為治療糖尿病藥物的萬里長征上邁出關鍵一步。
但新藥研發(fā)九死一生，利拉魯肽誕生過程也相當驚心動魄。在動物試驗中，由于觀察到注射利拉魯肽的小白鼠患甲狀腺癌的風險有增加現象，這一項目幾乎夭折。此后，在進入臨床人體試驗時，又遇到了導致惡心副作用的挑戰(zhàn)。
“打下去就會吐的藥，誰肯接受？”不甘心失敗的洛特想盡各種方法，最后終于發(fā)現，就像“少食多餐”，在正式用藥前一周先少量給藥，人體會更快習慣這種新的化合物。
利拉魯肽的研發(fā)進展稱不上神速。畢竟在90年代，諾和諾德最暢銷的依舊是胰島素產品，而當時GLP-1團隊要從胰島素部門擠出一些資源來困難重重。這也導致利拉魯肽的臨床研發(fā)被延誤了好幾年。
直到2005年，禮來的全球首款GLP-1類藥物艾塞那肽上市后，成功激發(fā)了其他制藥公司開發(fā)更有效、更持久的GLP-1藥物的熱情。
已經連續(xù)失敗了20多年，幾乎被全公司嫌棄的洛特團隊，也頓時成為香餑餑，甚至被管理施壓：“為什么GLP-1產品開發(fā)得如此緩慢?！?年后，2010年，利拉魯肽才姍姍來遲，用于治療2型糖尿病。
從降糖轉向減重適應癥，利拉魯肽最初其實是遭到強烈反對的。
過去幾十年，獲批上市的肥胖癥藥物不少，但大多都曾因安全問題被退市，包括羅氏的西布曲明、賽諾菲的利莫那班、衛(wèi)材制藥的氯卡色林等。還有遭到反噬的，比如1999年，相關制藥公司支付48.3億美元的一次性賠償金，以解決所有關于芬氟拉明和右芬氟拉明的訴訟。
從安全性到收益考慮，諾和諾德的CEO以及醫(yī)藥部門負責人認為，肥胖是由于個人生活方式的選擇不當而造成的，比如他們暴飲暴食、不愿鍛煉、缺乏自律性等等。
在洛特半年多的勸說下，幾位高管最終才改變觀念，支持啟動評估GLP-1藥在治療病理性肥胖方面的臨床試驗。2014年，諾和諾德的利拉魯肽被美國FDA批準用于肥胖癥治療，拉開了新一代減肥藥的序幕。
利拉魯肽減重數據
這一年，在領導GLP-1項目20年后，洛特在丹麥哥本哈根大學成功通過了醫(yī)學博士學位的論文答辯。
有了利拉魯肽的成功經驗，2012年洛特研發(fā)團隊駕輕就熟，像發(fā)現利拉魯肽一樣，發(fā)現了化合物217在人體內的半衰期約為160小時，而且高峰值與低谷值的差距很小，在體內代謝的濃度變化曲線平緩，非常適合開發(fā)成每周一次注射藥物。
法語的“一周”是“semaine”，就這樣，藥物名“司美格魯肽”（semaglutide）誕生了。它有標準的7天半衰期，一周一次給藥，血藥濃度平穩(wěn)。2021年6月，第二代GLP-1受體激動劑司美格魯肽，在2型糖尿病的適應癥之上，再度獲批肥胖適應癥。
從降糖到減肥的成功跨界，司美格魯肽開始劍指新一代藥王，也順勢點燃了沉寂多年的減肥市場。
全球狂潮
諾和諾德并非減肥神藥的獨一份，司美格魯肽席卷全球之時，從GLP-1時代就與諾和諾德并肩挑戰(zhàn)的美國禮來，同樣大力加碼著從降糖到減重的耕耘和收割。
從最新進展來看，禮來甚至已在這場越來越激烈的“雙王之爭”中后來居上。
就在11月8日，禮來的重磅減肥藥物替爾泊肽獲得FDA批準上市。而在此之前的禮來，已經憑借在減肥藥的超級預期持續(xù)股價飆升，并于今年8月，成為史上第一家市值突破5000億美元的醫(yī)藥企業(yè)。
對諾和諾德來說，更大的麻煩還在于：在三期頭對頭試驗中，替爾泊肽在降糖和減肥效果上，都取得了優(yōu)于司美格魯肽的表現。
面對禮來減肥藥替爾泊肽的威脅，諾和諾德也在想方設法維持司美格魯肽減肥藥市場的強勢地位。禮來替爾泊肽獲批不到一個星期，2023年11月14日，諾和諾德緊急在Clinicaltrials.gov網站上注冊了“升級版司美格魯肽”CagriSema與替爾泊肽頭對頭對照用于減肥的三期臨床試驗，顯然是要將減肥神藥的頭牌地位搶回來。
神仙打架小鬼遭殃，但也帶動整個減肥藥市場重燃激情。
綜合相關專業(yè)機構預測，2030年，GLP-1在2型糖尿病和肥胖領域的市場規(guī)模，僅在美國市場就可達900億美元，進而有望取代此前的PD-1/L1類抗癌藥物成為全球新藥王。
雖然如今諾和諾德和禮來已占據全球減肥藥市場95%的份額，但在減肥藥市場規(guī)模加速“狂飆”之下，一大批藥企都在針對GLP-1這一靶點的研發(fā)跑步前進，并且把研發(fā)方向延伸至包括更為方便的口服制劑，單靶點到雙/多靶點，以及進一步拓展適應癥。
11月，阿斯利康以最高交易金額超過20億美元的價格引進了一款中國藥企誠益生物生產的口服GLP-1產品；勃林格殷格翰則朝著GLP-1靶點研發(fā)新的適應癥，包括非酒精脂肪性肝炎和肝纖維化等。
已對全球產業(yè)前沿跟蹤反應非常迅速的中國藥企，更是從新藥研發(fā)到仿制再到原料藥全面跟進。據統(tǒng)計，截至2023年上半年，國內已經申請臨床及以上的GLP-1類藥物一共99個，已經批準上市的創(chuàng)新藥10個，生物類似藥僅有華東醫(yī)藥的利拉魯肽。
在司美格魯肽的研發(fā)競速中，國內藥企有能夠一爭高下的，似乎只剩下了信達和禮來聯合開發(fā)的雙靶點激動劑瑪士度肽，臨床效果也顯示優(yōu)于司美格魯肽，預計將在2024年底前后上市。其中和澤醫(yī)藥、正大天晴、通化東寶、翰宇藥業(yè)的利拉魯肽也已提出上市申請。
渴望在減肥藥市場分一杯羹的還有原料藥市場，由于GLP-1受體激動劑合成和純化難度較大，諾和諾德的司美格魯肽擴產受限。目前，司美格魯肽在國內的原料藥供應商共有4家，分別是浙江湃肽生物、湖北健翔生物、江蘇諾泰澳賽諾生物、蘇州天馬醫(yī)藥集團。以上四家公司均已實現原料藥中美雙報。
可以說，減肥藥產業(yè)鏈上的各個玩家都在火力全開，甚至戰(zhàn)火都燒到了專利端。
在2022年利拉魯肽專利到期后，司美格魯肽注射液專利在中國也將于2026年到期，四環(huán)醫(yī)藥、華東醫(yī)藥等仿制藥廠商已接連對司美格魯肽發(fā)起專利挑戰(zhàn)。2022年9月5日，國家知識產權局判定司美格魯肽核心專利（CN200680006674.6）全部無效。
從減肥效果、安全性、市場前景到入場門檻，減肥藥市場的“天花板”一點一點被捅破，GLP-1也成為了市值“暴漲密碼”。伴隨諾和諾德與禮來的股價翻倍上漲，全球市值最高的兩家制藥企業(yè)均與減肥藥高度相關，或者說是減肥藥成就了兩大全球新藥王。
對于國內久旱的醫(yī)藥A股來說，減肥藥就像一針“興奮劑”，近三個月減肥藥板塊指數漲幅超30%，減肥概念股里的常山藥業(yè)、博瑞醫(yī)藥的漲幅更是達到300%和163%。
風浪越大魚越貴。在司美格魯肽掀起的全球減肥藥熱潮下，卷到頭的GLP-1靶點研發(fā)風險已經開始顯現。
今年以來，諾華叫停了處于臨床開發(fā)階段的減重項目，阿斯利康也放棄兩款GLP-1藥物的臨床開發(fā)，就連“宇宙大藥廠”輝瑞也因產品安全性問題，終止了GLP-1R小分子激動劑Lotiglipron的后續(xù)開發(fā)。強生則表示，“目前不具備進入肥胖藥物領域的科學專業(yè)知識” 。
一款新藥從誕生到走向“藥王之路”從來都不是一帆風順的。司美格魯肽的成功同樣如此，長達10多年只有失敗再失敗的漫長研發(fā)暗夜里，洛特團隊稍微信念松動一點，向現實妥協一點，公司稍微短視一點，GLP-1的研發(fā)都可能半途而廢，歷史就可能被改寫。
而現在回頭看，它的成功，卻又充滿著偶然，甚至運氣。如果諾和諾德當時徹底放棄項目，如果洛特團隊少做幾次實驗或靈光閃現，歷史也可能改寫。
這也正是顛覆性大創(chuàng)新的魅力和魔力所在，它從來都有不確定的偶然甚至運氣，但也總是偶然背后有必然：從本質出發(fā)的獨立思考與追根究底，專注到偏執(zhí)的百折不撓且對目標永葆熱情，以及不只為商業(yè)而更為造福眾生的初心，都是偶然奇跡背后的必然基因。
參考資料
[1]《新藥的故事》梁貴柏
[2]《重磅GLP-1藥物誕生記——這名女性科學家如何帶來減重療法新時代》藥明康德
[3]《尋訪勝利之藥（2）》三聯生活周刊