文|醫(yī)曜 林藥師
人無千日好，花無百日紅。對(duì)于一款藥物而言，亦是如此。
強(qiáng)如“藥王”修美樂，在遭遇專利懸崖后，也開始出現(xiàn)大幅度的銷售下滑，誠(chéng)然任何創(chuàng)新藥都無法逃避淪為仿制藥的歸宿：專利懸崖的出現(xiàn)，幾乎意味著一款創(chuàng)新藥的死亡。
圖：修美樂營(yíng)收與增速，來源：錦緞研究院
對(duì)任何一家成熟藥企的管理層而言，專利懸崖都是他們最大的敵人，它加劇了藥企業(yè)績(jī)的周期性，進(jìn)而造成了公司股價(jià)的波動(dòng)。如何跨周期保持藥企的競(jìng)爭(zhēng)力，形成長(zhǎng)期穩(wěn)定的增長(zhǎng)趨勢(shì)，這已然成為藥企高管所關(guān)注的重點(diǎn)。
大型制藥公司最在乎的就是業(yè)績(jī)的持續(xù)性，如何躺平由核心產(chǎn)品帶來的周期性波動(dòng)，相信每家MNC企業(yè)心中都有自己的答案。但在眾多案例中，羅氏在血液瘤的“自救”，或許更值得國(guó)內(nèi)企業(yè)學(xué)習(xí)與借鑒。
01、利妥昔單抗：生而為王
羅氏“血液瘤之王”的榮光，從1997年利妥昔單抗（美羅華）開始。作為全球第一款CD20單抗，利妥昔自發(fā)售之日起就顯得那樣卓爾不凡。
在利妥昔出現(xiàn)之前，人們對(duì)于血液瘤并沒有太好的治療方案，這也使得當(dāng)時(shí)血液瘤預(yù)后極差。直至CD20靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，才讓人類終結(jié)了血液瘤這個(gè)夢(mèng)魘。
CD20是一種在B細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜磷蛋白，尤其在淋巴瘤、白血病等腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)。在特異性抗體與CD20結(jié)合后，利用人體免疫系統(tǒng)完成對(duì)癌細(xì)胞的殺傷。雖然CD20也會(huì)出現(xiàn)在正常的B細(xì)胞表面，但由于生成B細(xì)胞的祖B細(xì)胞依然可以持續(xù)生成B細(xì)胞，而支撐免疫系統(tǒng)運(yùn)行的漿細(xì)胞也不受影響，因此CD20靶點(diǎn)就成為極佳的抗癌靶點(diǎn)。
圖：CD20單抗作用機(jī)制，來源：民生證券
基于這一成熟機(jī)制，首款成藥的CD20單抗利妥昔就展現(xiàn)出超強(qiáng)的療效，不僅患者存活期顯著延長(zhǎng)（5 年生存率：65.7％vs.44.6％），而且癌癥復(fù)發(fā)率也由22.9%下降至6.4%。無論是進(jìn)展迅速的彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），還是進(jìn)展較慢的濾泡淋巴瘤（FL），利妥昔都能顯著改善患者的預(yù)后。
作為一款開創(chuàng)性的產(chǎn)品，利妥昔單抗徹底顛覆了人類血液瘤的治療格局，其一時(shí)間成為各大血液瘤的主要治療藥物。甚至在血液瘤之外的自身免疫疾病領(lǐng)域，利妥昔也表現(xiàn)出了一定的積極意義。
然而，就是這樣一款顛覆性的產(chǎn)品，實(shí)則也存在極為明顯的缺憾。受限于技術(shù)上的不成熟，利妥昔單抗使用的是嵌合鼠源的單克隆抗體，這注定了使用過程中會(huì)出現(xiàn)排斥反應(yīng)、活性降低等負(fù)面情況。
利妥昔單抗的不完美是顯而易見的，而且背后還有擁有巨大的市場(chǎng)紅利，這兩大因素注定CD20靶點(diǎn)勢(shì)必會(huì)涌入新的玩家。
02、一場(chǎng)持續(xù)25年的自我革命
在血液瘤巨大的紅利面前，羅氏真正踐行了走別人的路，讓別人無路可走。
為了填上當(dāng)初利妥昔單抗留下的坑，羅氏在后續(xù)25年的時(shí)間中始終在進(jìn)行著自我革命，而也正是一次又一次的“補(bǔ)丁”，讓其在血液瘤上的優(yōu)勢(shì)愈發(fā)強(qiáng)大。
（1）第二代CD20單抗
首先對(duì)利妥昔展開沖擊的是Genmab公司的奧法木單抗，后被諾華拿下商業(yè)化權(quán)益。它是全球第一個(gè)上市的全人源抗CD20單抗，于2009年在美國(guó)獲批上市，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）。
雖然奧法木取得了一定的突破，但CLL卻僅是一個(gè)小適應(yīng)癥，約占淋巴癌患者總數(shù)的4.5%，而在DLBCL等大適應(yīng)癥上，奧法木卻始終無法擊敗利妥昔。隨著“明星藥物”伊布替尼在2016年獲批CLL適應(yīng)癥一線療法，奧法木逐漸在市場(chǎng)中的淪為邊緣產(chǎn)品。直至2020年8月獲批多發(fā)性硬化癥適應(yīng)癥，奧法木才重新取得突破。
圖：淋巴瘤分型占比，來源：中信證券
盡管羅氏在很早的時(shí)候就開始布局第二代CD20單抗奧瑞珠，但前期布局的適應(yīng)癥卻是自免方向的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。原本奧瑞珠應(yīng)該在2012年上市，可由于Ⅲ期臨床試驗(yàn)出現(xiàn)患者死亡的案例，因此這一適應(yīng)癥折戟沉沙。
慶幸的是，羅氏并沒有放棄奧瑞珠，而是轉(zhuǎn)戰(zhàn)多發(fā)性硬化癥（MS），并最終于2017年3月在美國(guó)獲批。截止目前，奧瑞珠是全球銷售額最高的MS藥物，其2023年上半年?duì)I收約35.66億美元，同時(shí)也是羅氏營(yíng)收規(guī)模最高的藥物。
第二代CD20單抗將鼠源升級(jí)為人源，但卻并獲得實(shí)質(zhì)性突破，尤其是在幾個(gè)大適應(yīng)癥上，利妥昔單抗依然是絕對(duì)王者。反而是轉(zhuǎn)戰(zhàn)MS適應(yīng)癥的奧瑞珠取得意外收獲，拓寬了CD20單抗在MS適應(yīng)癥領(lǐng)域的應(yīng)用道路。
圖：第二代CD20單抗對(duì)血液瘤的影響，來源：錦緞研究院
（2）第三代CD20單抗
三代CD20單抗在第二代全人源基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過糖基化修飾抗體FC片段，意圖增強(qiáng)與靶點(diǎn)的結(jié)合能力。這一次羅氏再次全面領(lǐng)先第三代CD20單抗研發(fā)，奧妥珠單抗于2013年獲批上市。
羅氏對(duì)于奧妥珠有很強(qiáng)的信心，意圖通過第三代產(chǎn)品替代利妥昔單抗，全面強(qiáng)化自身在血液瘤領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)力?？勺屓艘庀氩坏降氖?，升級(jí)后的奧妥珠雖然在FL適應(yīng)癥贏下了與利妥昔的頭對(duì)頭試驗(yàn)，但在更為關(guān)鍵的DLBCL適應(yīng)癥的頭對(duì)頭試驗(yàn)中落敗。
盡管國(guó)內(nèi)藥企博銳生物的澤貝妥單抗于今年7月成功上市，并在DLBCL適應(yīng)癥取得了與利妥昔單抗的頭對(duì)頭勝利，有望替代利妥昔成為最佳的DLBCL藥物。但可惜的是，如今競(jìng)爭(zhēng)格局正在變化，隨著雙抗藥物的陸續(xù)獲批，澤貝妥單抗會(huì)有怎樣的商業(yè)化表現(xiàn)依然需要畫上一個(gè)問號(hào)。
除去不久前獲批的澤貝妥單抗不談，第三代CD20單抗只搶下了利妥昔的FL適應(yīng)癥，這直接導(dǎo)致此后10年中，最大的DLBCL適應(yīng)癥依然是利妥昔的天下。
圖：第三代CD20單抗對(duì)血液瘤的影響，來源：錦緞研究院
（3）CD20雙抗
經(jīng)歷兩次迭代后，利妥昔依然是最能打的CD20單抗，這不禁讓人感嘆生命的奇妙。理論上的成功往往與最終的實(shí)際情況有著巨大的差異，這也是為何創(chuàng)新藥難做的原因。
奧妥珠輸?shù)襞c利妥昔的DLBCL頭對(duì)頭后，羅氏開始放棄單抗研發(fā)，轉(zhuǎn)而在更復(fù)雜的雙抗平臺(tái)進(jìn)行研發(fā)。先是在2022年6月，羅氏CD3/CD20雙抗Lunsumio在歐洲獲批上市，成功拿下了FL適應(yīng)癥的后線療法。而后羅氏的另一款CD3/CD20雙抗Columvi于2023年6月在美國(guó)獲批，成功拿下了DLBCL適應(yīng)癥的后線療法。
但羅氏在CD20靶點(diǎn)的產(chǎn)品升維并沒有那么順利，在Columvi獲批的一個(gè)月之前，艾伯維的CD3/CD20雙抗Epkinly就已提前獲批了DLBCL適應(yīng)癥。
盡管已經(jīng)有兩款針對(duì)DLBCL適應(yīng)癥的雙抗產(chǎn)品獲批，但利妥昔目前卻依然是一線用藥。兩款產(chǎn)品誰(shuí)將成為利妥昔的替代者，何時(shí)能夠成為利妥昔的替代者，這些實(shí)則都是一個(gè)未知數(shù)?？捎幸稽c(diǎn)可以確定，那就是CD20靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)格局正在發(fā)生變化，被各家藥企長(zhǎng)期錨定對(duì)象利妥昔單抗或?qū)⒅饾u退出歷史舞臺(tái)。
（4）ADC、BTK與CAR-T療法
在CD20靶點(diǎn)全面布局后，羅氏對(duì)于血液瘤領(lǐng)域具備顛覆性潛力的新技術(shù)同樣充滿期待。
羅氏很早就布局了針對(duì)DLBCL適應(yīng)癥的ADC管線Polivy，并于2019年6月獲得FDA的加速批準(zhǔn)。盡管Polivy曾遭遇FDA的質(zhì)疑，但其最終仍于2023年4月在美國(guó)獲批DLBCL一線療法。
BTK抑制劑算是羅氏布局較晚的一環(huán)，尤其是伊布替尼強(qiáng)勢(shì)崛起后，羅氏的動(dòng)作卻依然較為緩慢。目前，羅氏開發(fā)進(jìn)度最快的BTK抑制劑為RG7845，已經(jīng)進(jìn)入到臨床3期階段。
由于CAR-T療法對(duì)于血液瘤有著出色的療效，雖然羅氏尚未有CAR-T產(chǎn)品上市，但卻早已開展布局。2022年8月，羅氏與Poseida Therapeutics達(dá)成合作，后者專注于開發(fā)針對(duì)血液瘤產(chǎn)品的“現(xiàn)貨型”同種異體 CAR-T 療法，有望解決CAR-T 療法高成本的困局。
對(duì)于ADC、BTK和CAR-T療法的投入，更像是羅氏對(duì)于血液瘤布局的查缺補(bǔ)漏，目的就是進(jìn)一步穩(wěn)固公司在血液瘤領(lǐng)域的強(qiáng)勢(shì)領(lǐng)導(dǎo)地位。
03、羅氏之道
利妥昔的成功或許存在偶然因素，但羅氏在血液瘤的強(qiáng)大則是一種必然。
在擁有了利妥昔這個(gè)爆款藥物后，羅氏并沒有好大喜功，而是針對(duì)這一產(chǎn)品的不足持續(xù)做文章。從第二代CD20單抗，到第三代CD20單抗，再到如今的雙抗，未來的ADC、CAR-T，只要是與血液瘤有關(guān)的重要技術(shù)，羅氏都有所涉獵。
對(duì)于重點(diǎn)技術(shù)的高頻布局是羅氏稱王血液瘤的關(guān)鍵。如果羅氏沒有進(jìn)行后續(xù)的技術(shù)迭代，盡管不會(huì)影響利妥昔的地位，但卻無法阻止這款藥物最終遭遇專利懸崖的困境。
在一次次迭代過程中。利妥昔的優(yōu)勢(shì)地位固然在衰減，可羅氏所面對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)卻在不斷降低。
由于利妥昔單抗的專利早已過期，其正面臨仿制藥的沖擊，雙抗新技術(shù)平臺(tái)的出現(xiàn)，有可能撼動(dòng)利妥昔單抗的王者地位，徹底改變市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局，得以讓公司以新產(chǎn)品的形式重新獲得核心適應(yīng)癥的優(yōu)勢(shì)地位。
通過技術(shù)迭代，羅氏獲得了兩方面的收益：其一，新的管線可以進(jìn)一步拓展適應(yīng)癥范圍，如奧瑞珠單抗就在MS適應(yīng)癥收獲意外之喜；其二，新技術(shù)的出現(xiàn)降低了專利懸崖對(duì)公司的影響，持續(xù)進(jìn)行的迭代能夠保障公司在血液瘤領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)競(jìng)爭(zhēng)地位。
羅氏之道，并沒有太多花俏的東西，而是深知持續(xù)研發(fā)的重要性。研發(fā)新的爆款藥物固然很重要，但如何圍繞爆款藥物進(jìn)行持續(xù)研發(fā)布局，這才是中國(guó)創(chuàng)新藥最值得學(xué)習(xí)的地方。