文|動脈網(wǎng)
說到代謝疾病，首先想到的就是糖尿病，圍繞糖尿病，藥企、械企、投資機(jī)構(gòu)傾注了大量資源，從藥品如GLP-1到器械如CGM以及各類針對糖尿病管理的數(shù)字療法在此熱潮下應(yīng)運(yùn)而生。誠然，作為全球第一大代謝疾病，糖尿病值得如此投入，但身為第二大代謝疾病的高尿酸血癥及痛風(fēng)，已經(jīng)10年沒有新藥了。
據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球高尿酸血癥和痛風(fēng)患病人數(shù)合計超過11億，中國患者也已經(jīng)超過2億，預(yù)計將在2024年分別達(dá)到11.3億和2.6億人口。高尿酸血癥和痛風(fēng)大有加入“三高”成為“四高”的趨勢。
隨著全球患者規(guī)模的不斷增長，對應(yīng)藥物的市場規(guī)模也將持續(xù)增大。目前，痛風(fēng)無法完全治愈，在急性發(fā)作期后，需要長期依靠藥物來抑制尿酸生成或促進(jìn)尿酸排泄達(dá)到降低患者血尿酸的目的。然而，這個數(shù)億患者的治療需求卻遠(yuǎn)未被滿足。
安全，痛風(fēng)藥的阿喀琉斯之踵
國內(nèi)最新一款痛風(fēng)藥非布司他獲批上市的時間，已經(jīng)是10年前的2013年，且目前已經(jīng)上市的幾款痛風(fēng)藥幾乎都存在副作用及療效欠佳的問題。
據(jù)《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》，目前對于復(fù)發(fā)性急性/慢性痛風(fēng)的一線治療藥物為黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）和尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制劑（URAT1）。前者的代表是別嘌醇、非布司他和托匹司他，后者的代表是丙磺舒、苯溴馬隆、雷西納德和多替諾雷。
XOI類藥物一直以來存在療效不佳的問題，約有40%~60%的患者在服藥后無法有效控制尿酸水平且存在安全性問題。早在2017年，F(xiàn)DA就已發(fā)布過關(guān)于非布司他的安全性警示信息，之后在2019年，F(xiàn)DA又要求在藥品說明書中加黑框警告，有增加心血管死亡風(fēng)險，存在痛風(fēng)發(fā)作、肝毒性和嚴(yán)重皮膚過敏的風(fēng)險。
URAT1類藥物的副作用也為人詬病。如丙磺舒會增加腎結(jié)石和腎臟疾病的風(fēng)險；賽諾菲的苯溴馬隆有較嚴(yán)重的肝臟毒性，甚至有死亡的案例發(fā)生。因此，該藥2003年從賽諾菲所在的法國退市，隨后在德國之外的大部分歐洲國家退市，F(xiàn)DA更是自始至終都沒批準(zhǔn)苯溴馬隆在美國上市。雷西納德雖然在2015年獲FDA批準(zhǔn)，但也因為腎毒性于2019年被撤銷上市。
已上市痛風(fēng)藥物，數(shù)據(jù)源于公開信息、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心
國內(nèi)市場，目前以非布司他、別嘌醇和苯溴馬隆為痛風(fēng)患者的主要用藥，而最新獲批的非布司他，已經(jīng)是10年前的事情。放眼全球市場，除了多替諾雷于2020年獲批上市以外，無論是XOI類藥物還是URAT1類藥物都已多年未曾出現(xiàn)新品了。即使是多替諾雷，目前也僅在日本市場上市，聲量有限，且安全性方面仍需進(jìn)一步研究觀察。
除了以上兩類常用藥物外，還有一類尿酸氧化酶藥物，它通過分解尿酸從而降低血尿酸水平，但該類藥物在使用中容易產(chǎn)生抗體，對高尿酸血癥的治療作用有限，并且這個品類目前還沒有產(chǎn)品在國內(nèi)獲批上市。
近20年來，隨著生活水平的提高，人類飲食結(jié)構(gòu)的改變，高嘌呤食物的過量攝入以及生活習(xí)慣的混亂導(dǎo)致高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率不斷增加，現(xiàn)有藥物各有各的療效和安全性問題，高尿酸血癥痛風(fēng)人群亟待療效和安全性都有保障的痛風(fēng)藥出現(xiàn)。
盡管市場規(guī)模不如糖尿病大，但數(shù)億患者長期未被滿足的臨床需求，也將造就一個新的藍(lán)海市場。誰能在安全性及有效性上做出突破，必將受到市場追捧。
突破，ACR年會上兩款新藥結(jié)果重磅亮相
在11月10日召開的2023年美國風(fēng)濕學(xué)會年會（ACR）上，一品紅參股的Arthrosi Therapeutics公司公布了痛風(fēng)治療藥物最新的研究進(jìn)展，讓這個多年未曾出現(xiàn)波瀾的水面上掀起一絲漣漪。
盡管現(xiàn)在ACR痛風(fēng)治療指南中，對于痛風(fēng)患者的目標(biāo)血清尿酸（SU）為＜6mg/dL，并需維持3個月~6個月才能有效預(yù)防痛風(fēng)再次發(fā)作。可一直以來對于SU數(shù)值存在爭議。此次ACR大會公布的最新研究表明，SU水平或應(yīng)＜3.9mg/dL，才是最佳的痛風(fēng)治療血尿酸水平。
這項數(shù)據(jù)分析匯集了約6183名研究對象，中位年齡65歲，中位SU為8.6mg/dL。參與者被隨機(jī)分配接受非布司他或別嘌醇治療，其中71%的患者在3個月時SU＜6mg/dL，隨著時間的推移，這一比例還有所增加。在SU≥10mg/dL的組別中，痛風(fēng)發(fā)作率始終最高，且二次復(fù)發(fā)的時間最短僅相隔3個月。
在開始治療的一年內(nèi)，除開SU≥10mg/dL的組別，其余組別并無顯著差異，但將時間范圍聚焦到12個月~72個月之間時，即便是SU在4.0mg/dL~5.9mg/dL的組別和SU≤3.9mg/dL相比，發(fā)作率也顯著上升。
也就是說，要想達(dá)到長期治療效果，SU或要達(dá)到≤3.9mg/dL的水平，這也對痛風(fēng)藥物提出了更高的要求。
雖然現(xiàn)有的URAT1類藥物存在很多問題，但目前有90%的高尿酸血癥都是由腎臟尿酸排出缺陷造成的，而URAT1 抑制劑可以通過抑制尿酸鹽的重吸收，從而促進(jìn)尿酸從體內(nèi)的排泄并降低血尿酸水平。
因此，URAT1的價值依然不可小覷，即便苯溴馬隆、雷西納德這些前輩的身世坎坷，后來者依然選擇URAT1這條路，只是將研發(fā)的突破點放在如何保證安全性。
ACR大會上公布了一項基于URAT1抑制劑AR882的研究，旨在評估AR882與安慰劑相比在痛風(fēng)患者中的安全性和療效。
這是一項全球性、多中心、隨機(jī)、雙盲、12周、安慰劑對照的2b期臨床試驗，招募了140例18~75歲，估算腎小球濾過率（eGFR）＞30ml/min/1.73㎡且平均基線SU水平為8.6（±1.3）mg/dL的痛風(fēng)患者，并以1∶1∶1的比例隨機(jī)分配到AR882 50mg、75mg和安慰劑三個小組之中。每2周采集1次血樣，隨訪12周，以監(jiān)測SU水平和治療安全性。
參與研究的患者還伴有常見的合并癥如高血壓、高脂血、慢性腎臟病以及關(guān)節(jié)炎、糖尿病和心血管疾病。最后結(jié)果顯示，在意向治療人群中，75mg組別中分別有82%和73%患者的SU＜6mg/dL和＜5mg/dL；在50mg組中這個比例則為71%和45%。而在符合治療方案人群中，75mg組數(shù)據(jù)變?yōu)?9%和82%，50mg組變?yōu)?8%和50%。
此外，eGFR在60~89mL/min/1.73㎡的患者與eGFR＞90ml/min/1.73㎡的患者有相似的治療應(yīng)答率，并且顯著高于eGFR＜60ml/min/1.73㎡的患者。更重要的是，治療組患者未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，痛風(fēng)發(fā)作發(fā)生率約30%，與安慰劑組比例相似。研究中的輕、中度不良反應(yīng)，有腹瀉、頭痛、上呼吸道感染等，均未導(dǎo)致試驗停藥。
在為期12周的研究中，相比于既往藥品，AR882在安全及有效方面表現(xiàn)良好，打破了URAT1不安全的桎梏。
除了URAT1，ACR上也公布了尿酸氧化酶藥物最新的研究進(jìn)展。
對于難治性痛風(fēng)患者，即便經(jīng)過規(guī)律治療后SU依然很難保持在＜6mg/dL的水平，并且還將產(chǎn)生一系列的嚴(yán)重癥狀。目前，基于尿酸酶的新型療法對于此類患者有效，但也存在抗藥抗體形成的問題。SEL-212由雷帕霉素（SEL-110）與聚乙二醇化尿酸酶（強(qiáng)免疫原性酶，SEL-037）共同給藥組成，具備減輕抗藥物抗體形成的潛力，方便每月給藥一次，提高尿酸酶的療效和耐受性。
ACR大會上公布的研究評估了SEL-212治療成人難治性痛風(fēng)的安全性和有效性。
這項研究為安慰劑對照、雙盲、隨機(jī)臨床試驗。D1美國組入組112例（96%為男性，66%≥50歲），D2全球組入組153例（97%為男性，72%≥50歲）。入組標(biāo)準(zhǔn)為18個月內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)≥3，或有1個及以上痛風(fēng)石，或當(dāng)前診斷為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎且未使用任何黃嘌呤氧化酶抑制劑讓SU恢復(fù)正常，同時既往未接受過聚乙二醇化尿酸酶治療。
SEL-212研究設(shè)計，圖源ACR
結(jié)果顯示所有治療組的應(yīng)答率均顯著高于安慰劑組（p≤0.0008），美國組和全球組的高劑量組應(yīng)答率分別為56%和46%，低劑量組應(yīng)答率分別為48%和40%。在50歲以上的高齡患者中，兩個組別的高劑量組應(yīng)答率分別為65%和47%，低劑量組分別為47%和44%（與安慰劑相比p≤0.0026）。值得注意的是，高劑量組和低劑量組分別有3.4%和4.5%的患者發(fā)生輸液反應(yīng)，比例與安慰劑組相當(dāng)。
與安慰劑組相比，每月1次的SEL-212治療顯示出統(tǒng)計學(xué)差異的緩解率和血清尿酸降低，同時在安全性方面有所保證，未來或?qū)殡y治性痛風(fēng)患者在XOI和URAT1之外提供一種新的解決方案。
一直以來，安全性問題都是懸于痛風(fēng)藥頭上的達(dá)摩克利斯之劍。ACR上發(fā)布的研究表明，或許藥企已經(jīng)邁出了最為關(guān)鍵的一步。
競爭，國內(nèi)藥企先后布局
面對巨大的市場需求，國內(nèi)藥企自然不會缺席，包括恒瑞、一品紅、益方生物等多家國內(nèi)企業(yè)都有所布局。
國內(nèi)部分痛風(fēng)藥研發(fā)進(jìn)度，數(shù)據(jù)源于公開信息、CDE
雖然早在上世紀(jì)70年代，URAT1抑制劑就踏上了歷史舞臺，但安全問題卻一直籠罩著這個明星靶點。隨著阿斯利康的雷西納德在2015年獲FDA批準(zhǔn)，國內(nèi)有超過10家企業(yè)跟隨，然而隨后的研究表明安全問題仍然未被解決，單藥治療均存在腎毒性，之后研發(fā)開始轉(zhuǎn)向藥物聯(lián)合治療。
恒瑞醫(yī)藥的SHR4640就是走的這條路線。SHR4640已獲批開展多項臨床研究，其單藥用于治療原發(fā)性痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的臨床試驗早在2019年就已進(jìn)行到III期，臨床結(jié)果卻并未披露，而后又于2022年開始聯(lián)用非布司他進(jìn)行Ⅱ期臨床。
一方面，雷西納德路線的跟隨者面臨著挑戰(zhàn)，另一方面苯溴馬隆卻迎來轉(zhuǎn)機(jī)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆肝毒性成因是因為苯并呋喃環(huán)相鄰碳上的芳基氧化產(chǎn)生的對苯醌導(dǎo)致，如能避免對苯醌的產(chǎn)生則有望解決安全問題。
2019年，日本企業(yè)Fuji Yakuhin研發(fā)的多替諾雷公布了臨床數(shù)據(jù)，多替諾雷在苯溴馬隆的基礎(chǔ)上改造了苯環(huán)相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)，降低了肝毒性。臨床數(shù)據(jù)顯示，以0.5mg為起始劑量給藥兩周后，患者SU水平明顯降低；10周后，維持2mg劑量，SU水平低于6mg/dL的患者為80%~90%；到研究終點34周或58周后，90%的患者SU水平下降至6mg/dL以下。整體療效與苯溴馬隆相當(dāng)，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
2020年，衛(wèi)材收購了多替諾雷再中國市場的獨家開發(fā)銷售權(quán)益，目前已處于3期臨床階段。新藥的表現(xiàn)讓URAT1再次成為熱點，國內(nèi)跟隨者們再次跟進(jìn)。
信諾維的XNW3009選擇了多替諾雷的路線，以低劑量即可實現(xiàn)降尿酸效果，目前已經(jīng)完成臨床II期研究，即將進(jìn)入III期臨床。II期臨床數(shù)據(jù)顯示，0.5mg劑量組每次給藥即可實現(xiàn)超過72%的受試者血清尿酸濃度≤360umol/L，對照組苯溴馬隆50mg劑量組的有51.9%的受試者血清尿酸濃度≤360umol/L。
整體來看，XNW3009的臨床數(shù)據(jù)與多替諾雷效果相似，0.5mg劑量組降血清尿酸效果明顯高于苯溴馬隆50mg劑量組，且安全耐受性良好，未見明顯的肝、腎毒副作用，同時在臨床藥理學(xué)方面也展現(xiàn)了良好的藥代和藥效動力學(xué)特征。
此外，新元素671因療效安全性優(yōu)進(jìn)入Ⅲ期臨床。一品紅參股公司Arthrosi已經(jīng)就創(chuàng)新藥AR882與FDA進(jìn)行的EOP2會議溝通完畢。FDA書面反饋支持Arthrosi在研藥物AR882按計劃推進(jìn)全球Ⅲ期臨床試驗。在ACR年會上公布的其全球IIb期臨床結(jié)果中，展現(xiàn)出良好的有效性和安全性，并且克服了既往藥物肝腎毒性高的缺點，有望實現(xiàn)差異化競爭。除了前述臨床最新突破性成果，一品紅表示還將在后續(xù)會議中展示更多藥代動力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)。
除了URAT1抑制劑外，信達(dá)生物還于2022年底斥資6.6億元向LG化學(xué)引進(jìn)了Tigulixostat（IBI-128），這是一款基于黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）開發(fā)的藥物，在臨床2期研究中展現(xiàn)出良好的降血尿酸水平作用和安全性，與安慰劑組及非布司他相比，Tigulixostat在治療第3個月所有劑量組均達(dá)到血尿酸水平小于5mg/dL的主要終點。LG化學(xué)已于2022年底啟動Tigulixostat國際多中心3期臨床試驗。
不難看出，國內(nèi)藥企痛風(fēng)藥產(chǎn)品關(guān)系的布局非常豐富，不少藥物已達(dá)臨床后期階段，預(yù)計未來幾年將有多款新藥獲批。但從另一個角度來看，目前國內(nèi)藥企的布局還是以跟隨為主，多替諾雷雖尚未出現(xiàn)安全性問題，可一旦出現(xiàn)又將產(chǎn)生SHR4640這樣研發(fā)進(jìn)度放緩的問題。國內(nèi)數(shù)億痛風(fēng)患者亟待安全且有效的新藥出現(xiàn)，誰能真正滿足他們的需求，誰才能真正開啟這片藍(lán)海市場。