文|氨基觀察
“它可以說(shuō)是日本最不受歡迎的公司，不僅在日本制藥行業(yè)，更是在日本所有行業(yè)?！痹趲啄昵暗囊淮尾稍L中，瑞士信貸的分析師這樣說(shuō)道。
你可能想象不到，這句話中的“它”指的是，如今ADC領(lǐng)域的王者、日本市值第一藥企第一三共。
這并不意外，十年前的第一三共遠(yuǎn)沒(méi)有如今這般備受矚目。
當(dāng)時(shí)，處于轉(zhuǎn)型壓力下的第一三共，慌忙中踩到了印度仿制藥企蘭伯西的陷阱，不僅使得公司聲譽(yù)一落千丈，更是給公司帶來(lái)了總計(jì)達(dá)4500億日元的相關(guān)虧損，約合43.1億美元。
第一三共不為人知的轉(zhuǎn)型經(jīng)歷，也為我們揭開(kāi)了大藥企轉(zhuǎn)型過(guò)程中充滿驚濤駭浪的另一面。
傳統(tǒng)藥企的轉(zhuǎn)型要比想象中難得多。從2008年第一三共嘗試出海開(kāi)始，直到2019年DS-8201在美國(guó)獲批上市，第一三共才實(shí)現(xiàn)了真正意義上的轉(zhuǎn)型。十多年的轉(zhuǎn)型之路，可以說(shuō)，大藥企對(duì)于轉(zhuǎn)型有多向往，就要承擔(dān)多少的艱難。
但與此同時(shí)，傳統(tǒng)大藥企也是幸運(yùn)的。由于自身深厚的管線積累、財(cái)富積累，它們往往擁有充裕的試錯(cuò)空間；即便是在虧損掉數(shù)十億美元后，也還有再來(lái)一次的機(jī)會(huì)。甚至于，曾經(jīng)失敗的經(jīng)歷，還會(huì)成為這些大藥企轉(zhuǎn)型的助力，幫助它們排除掉錯(cuò)誤答案。
仍然拿第一三共來(lái)說(shuō)，2008年其營(yíng)收已經(jīng)超過(guò)50億美元，所以一次失敗沒(méi)能打倒它，反而讓它徹底拋棄了仿制藥業(yè)務(wù)，在ADC領(lǐng)域不斷探索，終于找到成為跨國(guó)大藥企的方向。
或許，這也會(huì)國(guó)內(nèi)部分傳統(tǒng)藥企的轉(zhuǎn)型發(fā)展路徑。
01 并購(gòu)第一戰(zhàn)出師不利
第一制藥株式會(huì)社和三共制藥株式會(huì)社在日本都擁有超過(guò)百年的歷史，前者擁有氨甲環(huán)酸和左氧氟沙星等藥品，后者研發(fā)出普伐他汀、奧美沙坦等明星產(chǎn)品。
進(jìn)入21世紀(jì)，面對(duì)國(guó)內(nèi)的壓力和國(guó)外的競(jìng)爭(zhēng)，兩家公司于2005年宣布合并，第一三共由此而來(lái)。
合并之后的第一三共依然要面對(duì)復(fù)雜的市場(chǎng)環(huán)境，其將轉(zhuǎn)型第一戰(zhàn)，選在了仿制藥領(lǐng)域。
2008年，在日本國(guó)內(nèi)市場(chǎng)內(nèi)卷之下，日本大藥企紛紛進(jìn)軍海外市場(chǎng)。
當(dāng)年，武田制藥以88億美元收購(gòu)了美國(guó)Millennium Pharmaceuticals，衛(wèi)材以40億美元收購(gòu)了美國(guó)的 MGI Pharma。而同處第一梯隊(duì)的第一三共在出海方面慢了一拍，其收入主要依賴于高血壓藥物奧美沙坦，但2016年這款藥物就將面對(duì)專利懸崖。
在這樣的情況下，第一三共也急了。為了追趕衛(wèi)材和武田制藥的腳步， 第一三共計(jì)劃利用“混合模式”轉(zhuǎn)型為跨國(guó)大藥企，即依靠創(chuàng)新藥和仿制藥雙輪驅(qū)動(dòng)發(fā)展。
在仿制藥方面，第一三共看中了蘭伯西。當(dāng)時(shí)，蘭伯西業(yè)務(wù)遍及大多數(shù)國(guó)家，是全球十大仿制藥公司之一，2007年蘭伯西的營(yíng)收達(dá)到16億美元。
在第一三共的設(shè)想中，通過(guò)這起交易，其能夠借路蘭伯西進(jìn)入世界上最大的仿制藥市場(chǎng)美國(guó)。于是，2008年第一三共以46億美元收購(gòu)了蘭伯西。
然而，現(xiàn)實(shí)往往比想象殘酷得多。在這筆收購(gòu)?fù)瓿珊蟛痪?，蘭伯西遭到了FDA的突擊檢查，被發(fā)現(xiàn)了數(shù)據(jù)造假的問(wèn)題，導(dǎo)致蘭伯西的仿制藥被禁止進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，第一三共的如意算盤也落了空。
這次失敗的并購(gòu)也給第一三共造成了巨大的打擊。僅在2008財(cái)年，第一三共與蘭伯西收購(gòu)相關(guān)的商譽(yù)減值3513億日元，凈虧損2155億日元。同時(shí)，第一三共的聲譽(yù)也一落千丈，瑞士信貸的分析師回憶道，“它可以說(shuō)是日本最不受歡迎的公司，不僅在日本制藥行業(yè)，更是在日本所有行業(yè)?！?/p>
直到2015年，第一三共將蘭伯西以32億美元的價(jià)格拋售給印度太陽(yáng)制藥，這一段荒唐的“姻緣”才算結(jié)束。
回看這起收購(gòu)的發(fā)生，與第一三共轉(zhuǎn)型的急迫脫不了關(guān)系。
在被第一三共收購(gòu)之前，蘭伯西的風(fēng)評(píng)就不算太好。2008年年初，F(xiàn)DA就曾停止了30種不同蘭伯西生產(chǎn)藥物的進(jìn)口。
在第一三共內(nèi)部，對(duì)于這筆交易也有反對(duì)的聲音。這筆交易，是在原三共派的主導(dǎo)下而落地，而大部分第一制藥的老人并不支持這一交易。
但當(dāng)時(shí)，第一制藥和三共雖已經(jīng)合并三年，但二者仍在各自獨(dú)立進(jìn)行藥物研發(fā)，并且雙方起內(nèi)訌、互相競(jìng)爭(zhēng)的情況屢見(jiàn)不鮮，所以對(duì)于第一制藥的否定，三共并沒(méi)有采納。
在轉(zhuǎn)型的壓力下，第一三共忽視掉這些潛在風(fēng)險(xiǎn)，并沒(méi)有對(duì)蘭伯西進(jìn)行詳細(xì)的盡調(diào)，也就有了轉(zhuǎn)型第一戰(zhàn)的失利。
02 ADC再戰(zhàn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型
制藥行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境瞬息萬(wàn)變，第一三共在仿制藥領(lǐng)域蹉跎的時(shí)光，給了它沉重打擊。幾乎所有人都覺(jué)得，第一三共的轉(zhuǎn)型之路就此失敗了，但實(shí)際上轉(zhuǎn)機(jī)早已暗暗醞釀。
2010年2月，原三共研究部部長(zhǎng)吾妻敏樹(shù)，提出研發(fā)ADC藥物。這個(gè)提議在當(dāng)時(shí)并未得到所有人的贊同。
一方面原因在于，第一三共的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域在于心血管疾病方面，至于腫瘤領(lǐng)域還是個(gè)新手，其上一款腫瘤藥物的成功還要追溯到1977年。
另一方面原因在于，Mylotarg和T-DM1兩款A(yù)DC藥物都已經(jīng)處于臨床后期，相比之下，第一三共才剛剛要研發(fā)ADC，并不具備速度優(yōu)勢(shì)。
但是吾妻敏樹(shù)表示，“如果我們能夠重構(gòu) ADC技術(shù)，它可以成為創(chuàng)造多種藥物的平臺(tái)，我們?cè)贏DC仍然有獲勝的機(jī)會(huì)。”
2010年6月，ADC工作組順利成行。雖然這個(gè)團(tuán)隊(duì)并未受到重視，甚至大部分成員都是其他部門兼職的，但其中每一個(gè)人都熱衷于讓ADC 成為現(xiàn)實(shí)。這一次，原第一制藥和三共的研究人員也實(shí)現(xiàn)了完美的配合。
在ADC藥物的毒素方面，研究小組評(píng)估了過(guò)去內(nèi)部合成的各種化合物后，發(fā)現(xiàn)了由第一制藥獨(dú)立研發(fā)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抗癌藥物exatecan，很適合作為ADC的毒素。
除了毒素，前第一制藥公司的研究人員在改進(jìn)和評(píng)估有效載荷方面發(fā)揮了重要作用。事實(shí)上，前第一制藥公司曾有開(kāi)發(fā)藥物輸送系統(tǒng)制劑DE-310的經(jīng)驗(yàn)，這種方法用在ADC上，可以結(jié)合聚合物，使exatecan更容易在癌組織中積聚。
在連接子上，ADC研究小組合成并評(píng)估了100多種連接子，終于找到了合適的連接子。
ADC團(tuán)隊(duì)成立經(jīng)過(guò)兩年時(shí)間，這個(gè)ADC工作組構(gòu)建出了一個(gè)HER2 ADC以及另外6個(gè)使用相同技術(shù)制備的ADC。
也就是說(shuō)，吾妻敏樹(shù)提出的ADC平臺(tái)，已經(jīng)初現(xiàn)雛形。不過(guò)，當(dāng)時(shí)第一三共的實(shí)驗(yàn)管理層對(duì)此的反應(yīng)是，生產(chǎn)抗體很難，ADC的生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)更大。
好在，當(dāng)年并購(gòu)蘭伯西后，第一三共從生物仿制藥開(kāi)發(fā)獲得的抗體生產(chǎn)技術(shù)，極大地幫助了第一三共的ADC開(kāi)發(fā)和制造。最終在多方努力之下，2012年初始版ADC的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)公布，多種ADC得以進(jìn)入進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。
可以說(shuō)，這一次ADC項(xiàng)目的成功，是第一制藥和三共研究人員合作進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)，并實(shí)現(xiàn)融合的過(guò)程。當(dāng)然，也是第一三共堅(jiān)定轉(zhuǎn)型、堅(jiān)持創(chuàng)新研發(fā)的結(jié)果。
03 從最不受歡迎藥企到日本第一藥企
隨著ADC藥物透露出希望的苗頭，第一三共的整體藥物研發(fā)方向也開(kāi)始向腫瘤領(lǐng)域傾斜。為了能在這一陌生領(lǐng)域獲得成功，第一三共開(kāi)啟了一系列改革措施。
一方面，第一三共對(duì)研發(fā)部門進(jìn)行了整合，更加聚焦創(chuàng)新藥。
此前，第一三共一直致力于生物仿制抗體的開(kāi)發(fā)，但從商業(yè)角度來(lái)看，生物仿制藥并沒(méi)能為其帶來(lái)足夠的想象空間。
2013年3月，第一三共重組了研發(fā)部門，專注于創(chuàng)新藥研發(fā)，創(chuàng)建了生物制品監(jiān)督職能部門，以開(kāi)發(fā)和加速新模式的發(fā)現(xiàn)研究和制造技術(shù)，包括生物類似藥抗體和核酸藥物以及ADC。曾經(jīng)兩個(gè)派系的內(nèi)斗，也在研發(fā)部門重組后逐漸消失。
另一方面，第一三共不斷簡(jiǎn)化治理，提高藥物研發(fā)效率。
第一三共深知，在ADC領(lǐng)域自己面臨著許多頗有經(jīng)驗(yàn)的參與者競(jìng)爭(zhēng)，這也就要求，第一三共必須能夠快速做出決策，以保證當(dāng)創(chuàng)新出現(xiàn)時(shí)，團(tuán)隊(duì)能夠以最快速度跟進(jìn)。
所以，第一三共建立了全球研發(fā)執(zhí)行會(huì)議，所有項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)都直接向該委員會(huì)報(bào)告以獲得批準(zhǔn)或質(zhì)疑。這使得第一三共的藥物研發(fā)決策過(guò)程得以簡(jiǎn)化。
與此同時(shí)，第一三共選擇聯(lián)手在腫瘤領(lǐng)域布局已久的阿斯利康，以此來(lái)加速和擴(kuò)大DS-8201在乳腺癌和其他癌癥領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)。
DS-8201正在給第一三共帶來(lái)源源不斷的收益。雖然第一三共僅在日本單獨(dú)保留了DS-8201的商業(yè)化權(quán)益，將其他地區(qū)的權(quán)益授予了阿斯利康。但第一三共能夠通過(guò)和阿斯利康的交易獲得最高55.5億美元的里程碑款。
兵馬未動(dòng)，糧草先行。DS-8201帶來(lái)的充足糧草，保證了第一三共在創(chuàng)新藥研發(fā)的路上，將不會(huì)有太多的后顧之憂。
在一系列改革措施之下，第一三共上演了一出逆襲的爽劇。從日本最不受歡迎的藥企，到如今推出最強(qiáng)ADC藥物，市值達(dá)到522億美元，成為日本市值最高的藥企。
04 第一三共帶來(lái)的啟示
回顧第一三共過(guò)去十幾年的轉(zhuǎn)型之路，我們不難發(fā)現(xiàn)，其中有著一個(gè)重要的原因是，第一三共愿意在一個(gè)高度不確定性的領(lǐng)域承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，并且即便在失敗的逆風(fēng)情況下，第一三共仍然不放棄，繼續(xù)鼓勵(lì)顛覆性的思維和方法。
一直以來(lái)，日本制藥企業(yè)對(duì)藥物研發(fā)的態(tài)度都比較保守，它們進(jìn)入前沿技術(shù)領(lǐng)域的速度很慢。比如在基因編輯這樣的新興領(lǐng)域，我們幾乎看不到日本藥企的身影。
第一三共偏偏是個(gè)例外，也正是這樣的例外成就了第一三共。
當(dāng)然，我們也不能忽略一個(gè)事實(shí)，像第一三共這樣的傳統(tǒng)藥企血條豐厚，有著足夠的試錯(cuò)機(jī)會(huì)，所以才敢于進(jìn)入新興領(lǐng)域冒險(xiǎn)。
要知道，在蘭伯西的并購(gòu)案中，第一三共的相關(guān)虧損總計(jì)達(dá)4500億日元，約合43.1億美元。而2008年時(shí)，第一三共年銷售額高達(dá)已經(jīng)達(dá)到8801億日元，所以一次失敗并不會(huì)徹底將第一三共擊倒。如果將這樣巨額的虧損放在其他中小藥企身上，必定會(huì)是生命中不能承受之痛。
回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，不少國(guó)內(nèi)大藥企過(guò)去的日子里也在積極轉(zhuǎn)型，試圖走向更大的海外市場(chǎng)。
在這樣一個(gè)藥企集體轉(zhuǎn)型的時(shí)代，傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型總是容易被認(rèn)為是“船大難掉頭”。比如，當(dāng)老大哥恒瑞醫(yī)藥引進(jìn)的萬(wàn)春醫(yī)藥產(chǎn)品上市失敗后，便有聲音質(zhì)疑這些傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型，是否真得能夠成功。
需要說(shuō)明的是，轉(zhuǎn)型從來(lái)就不是一件容易的事，需要長(zhǎng)遠(yuǎn)的戰(zhàn)略眼光、強(qiáng)大的戰(zhàn)略定力及執(zhí)行力。在這個(gè)過(guò)程中，太過(guò)心急反而會(huì)欲速則不達(dá)。
所以，對(duì)于傳統(tǒng)藥企的轉(zhuǎn)型，我們不妨多一些耐心。更何況，這些 “大船”有著更強(qiáng)的現(xiàn)金流、研發(fā)、臨床及銷售能力。
作為日本傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型的標(biāo)桿，第一三共的改革已經(jīng)成功。這也證明，船大掉頭或許不容易，但船大好壓浪也是真的。如今，第一三共正在野心勃勃地靠近屬于它的新市場(chǎng)。
對(duì)于真正發(fā)力轉(zhuǎn)型的國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)藥企來(lái)說(shuō)，它們也終將如同第一三共那般，開(kāi)啟新的征程。時(shí)間將會(huì)見(jiàn)證一切。