文|動脈網(wǎng)
萎靡了大半年的醫(yī)藥市場，被減肥藥徹底帶火了。
近日，摩根大通提高了對減肥藥的銷售預期：預計到2030年，在諾和諾德和禮來制藥“雙寡頭”的推動下，GLP-1受體激動劑相關(guān)藥物的年銷售額將超過1000億美元。GLP-1受體激動劑最初是一款為2型糖尿病患者設(shè)計的降糖藥，而真正讓它“出圈”的則是其在減重方面的優(yōu)異表現(xiàn)。
特別是2021年后，諾和諾德司美格魯肽的減重適應(yīng)癥陸續(xù)在美國、歐盟等多個國家和地區(qū)獲批，司美格魯肽的銷售額迅速起飛。財報顯示，2023年上半年，諾和諾德總收入接近160億美元，同比增長29%；凈利潤近70億美元，同比增長30%。而司美格魯肽（包括注射用降糖藥Ozempic、口服降糖藥Rybelsus和注射用減重藥Wegovy）是其中的絕對主力。
在未獲批減肥適應(yīng)癥之前，諾和諾德在一眾MNC中，并非以并購活躍而著稱，然而在減肥藥風靡全球以及相關(guān)巨大潛力的超適應(yīng)癥前景下，諾和諾德開始加速對外投資與合作的相關(guān)產(chǎn)品線布局。特別是近兩個月，諾和諾德的動作非常頻繁。
“藥王”的野心
為了將司美格魯肽推上“藥王”寶座，諾和諾德多線出擊。
在降糖領(lǐng)域，司美格魯肽擁有較強的競爭力，除了在降糖效果和給藥頻率上實現(xiàn)對上一代GLP-1藥物的超越之外，司美格魯肽成功攻克口服挑戰(zhàn)，是目前市場僅有的一款集“每周一次”+“口服”于一身的GLP-1藥物。
減肥是司美格魯肽首個成功跨界的領(lǐng)域，也是將司美格魯肽送上全球頂流位置的主要功臣。
研究發(fā)現(xiàn)，除了對胰島素和胰高血糖素的分泌進行調(diào)節(jié)之外，GLP-1還能參與延緩胃排空、增加飽腹感，這一生理機制為GLP-1在減重領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)。作為一種靶點明確，作用機制明確，安全性更佳的減肥藥，GLP-1的出現(xiàn)點燃了沉寂已久的減肥市場。
2021年6月，司美格魯肽獲FDA批準了的減肥適應(yīng)癥（Wegovy）。在名人帶貨效應(yīng)下和本身減重效果加持下，Wegovy備受客戶追捧，需求激增。2022年，Wegovy的銷售額同比實現(xiàn)了翻兩番，約8.76億美元。今年上半年，Wegovy銷售同比增長+367%，達18億美元。
比起降糖，減重給司美格魯肽帶來的市場空間的提升更為顯著。有了這樣成功的案例，諾和諾德將司美格魯肽瞄向了包括慢性腎病、非酒精性肝炎NASH、心血管疾病、射血分數(shù)保留型心力衰竭HFpEF、阿爾茨海默癥AD和成癮等適應(yīng)癥，司美格魯肽成了新一代“卷王”。
以NASH為例，這是GLP-1類藥物除了糖尿病和減肥之外布局最多的適應(yīng)癥，司美格魯肽目前已進入3期臨床。諾和諾德披露的2期臨床數(shù)據(jù)顯示，相對安慰劑的17%而言，每日接受0.1mg、0.2mg和0.4mg皮下注射司美格魯肽的患者在治療72周之后，NASH癥狀消退且無纖維化惡化的患者比例分別為達到40%，36%和59%，顯示出良好前景。
在腎病領(lǐng)域，10月份，諾和諾德宣布提前終止司美格魯肽用于在2型糖尿病和慢性腎病患者中延緩腎損傷的臨床試驗FLOW，因為獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員（DMC）會認為中期分析結(jié)果達到了特定的預設(shè)標準，因此予以停止該試驗。預計FLOW揭盲的臨床數(shù)據(jù)將在2024年上半年發(fā)布，相比原計劃提前了約一年。
在心血管領(lǐng)域司美格魯肽同樣出眾，今年8月，諾和諾德宣布在SELECT臨床3期試驗中，連續(xù)5年每周注射一次2.4mg司美格魯肽，可使成年超重或肥胖癥患者主要不良心血管事件（MACE，包含心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險顯著降低20%，具有統(tǒng)計學顯著性和優(yōu)效性。
在另一項為期52周的3期臨床試驗STEP-HFpEF中，研究每周一次2.4mg司美格魯肽對HFpEF（射血分數(shù)保留型心衰）患者身體功能、癥狀和體重的影響。今年歐洲心臟病學會（ESC）年會上，諾和諾德宣布在KCCQ-CSS（堪薩斯城心肌病問卷臨床總結(jié)評分）這一終點指標上，司美格魯肽組KCCQ-CSS的平均變化為16.6分，安慰劑組為8.7分。司美格魯肽或?qū)樾难芗膊』颊叨峁┮粋€新的治療方案。
就連多年來收獲甚微的阿爾茨海默癥AD領(lǐng)域，諾和諾德也已啟動兩項名為EVOKE和EVOKE Plus的大型III期臨床試驗，總共招募3680名患者，以評估14mg口服司美格魯肽用于減緩AD認知下降的臨床試驗，預計將在2025年完成。
以司美格魯肽為核心，建立更深的護城河已及拓展更多的適應(yīng)癥，是諾和諾德當下的最主要的戰(zhàn)略方向。圍繞此方向，依托司美格魯肽的高利潤，諾和諾德進行了一系列“買買買”。
收購減肥新管線，和司美格魯肽形成互補
盡管司美格魯肽在減肥市場前景廣闊，但諾和諾德依然接連出手布局代謝類減肥產(chǎn)品，希望同司美格魯肽之間形成共振。
2023年8月，諾和諾德收購加拿大公司Inversago pharma，獲得其核心管線、目前處于臨床2期的CB1r反向激動劑INV-202。如果后期里程碑達成，諾和諾德將支付的總交易金額可達10.75億美元。
Inversago主要產(chǎn)品管線，圖源官網(wǎng)
Inversago成立于2015年，其主要資產(chǎn)INV-202能夠優(yōu)先阻斷脂肪組織、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺部等外周組織中的受體蛋白CB1r，因為CB1r蛋白在代謝和食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，因此一度成為熱門研發(fā)靶點。
包括美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）以及輝瑞、默沙東等大藥企都參與其中，而賽諾菲的rimonabant則是被歐盟批準上市的首個CB1r反向激動劑。只是上市之后因較大的副作用而退市，之后輝瑞、默沙東也相繼喊停。
可針對CB1r的研究并未停止，2016年，Inversago從NIH獲得MRI-1867（INV-101）、MRI-1776（INV-201）及MRI-1891（INV-202）的授權(quán)。目前，Inversago針對INV-202的研發(fā)進展最快。對于糖尿病腎病適應(yīng)癥已經(jīng)進入2期臨床；對于代謝綜合征也準備開展2期臨床。
不只是INV-202所代表的二代CB1r，據(jù)Inversago透露，其在引進產(chǎn)品的基礎(chǔ)上自主開發(fā)了第三代CB1r反向激動劑INV-300系列，目前仍處于臨床前階段。
在CB1r反向激動劑領(lǐng)域，Inversago目前處于領(lǐng)先狀態(tài)，在安全性和有效驗證得到論證的前提下，根據(jù)目前公布的療效數(shù)據(jù)，加上其作為口服藥物的優(yōu)勢，INV-202及其后續(xù)產(chǎn)品有潛力成為減肥領(lǐng)域的下一個明日之星。
與Inversago的交易僅過去20天，諾和諾德繼續(xù)出擊，收購丹麥初創(chuàng)公司Embark Biotech，獲得減肥新藥管線。
通過轉(zhuǎn)讓靶向速激神經(jīng)肽受體2（NK2R）的多肽和小分子兩款臨床前產(chǎn)品，Embark獲得1500萬歐元預付款現(xiàn)金以及后續(xù)最高4.56億歐元的權(quán)益。之后，Embark還將繼續(xù)與諾和諾德合作，探索其他能量代謝相關(guān)藥物。
針對速激神經(jīng)肽家族的研發(fā)歷史久遠，如賽諾菲開發(fā)的小分子NK2R抑制劑沙瑞度坦先后在疼痛、哮喘、腸易激綜合征、焦慮等多個適應(yīng)癥嘗試，并進入3期臨床階段，但都未能成功。后來包括賽諾菲，第一三共、諾華、阿斯利康等大廠都放棄了NK2R靶點。而Embark在NK2R上繼續(xù)做了多項研究并獲得多個專利。
短時間內(nèi)前后兩次出手收購減肥產(chǎn)品管線，并都選擇了一個目前較少涉足的靶點，這很符合諾和諾德的風格。
時間撥回1994年，一位名叫Knudsen的化學本科生，在休完產(chǎn)假后回到諾和諾德，迎接她的是公司大量裁員，機緣巧合下，這個沒有博士學位的藥物研發(fā)人員成了成了GLP-1項目的負責人。
期間，GLP-1類藥物開發(fā)可謂困難重重。經(jīng)過10余年的孤獨前行，直到2010年，Knudsen所開發(fā)的利拉魯肽生物藥上市申請終于獲得FDA批準。然而，Knudsen并未就此停下，反而針對研發(fā)過程中的新發(fā)現(xiàn)建議GLP-1項目還可以向減重領(lǐng)域拓展。經(jīng)過大量的勸說，諾和諾德高層終于同意啟動新項目，這才有如今的收獲。
或許正是有過這種“守得云開見月明”的經(jīng)歷，無論是Embark在小眾靶點能量代謝藥物的研發(fā)還是Inversago在CB1r反向激動劑領(lǐng)域的獨自前行，都讓諾和諾德篤信其中所蘊含的潛力，并相信它們能與司美格魯肽產(chǎn)生聯(lián)動效應(yīng)。
加碼心血管疾病領(lǐng)域，圍繞GLP-1布局相關(guān)適應(yīng)癥
當GLP-1在心血管領(lǐng)域展現(xiàn)出潛力時，諾和諾德迅速并購布局鋪開管線，希望與現(xiàn)有管線形成協(xié)同效應(yīng)。
10月下旬，諾和諾德宣布收購新加坡生物技術(shù)公司KBP Biosciences旗下的高血壓治療藥物Ocedurenone，交易金額高達13億美元。Ocedurenone是一種口服藥物，目前正處于3期臨床試驗，適用于心血管和腎臟疾病。
值得注意的是，除了10月這次收購，諾和諾德已經(jīng)在9月份多次出手加碼心血管疾病領(lǐng)域。
2023年9月，諾和諾德與德國公司Evotec合作推出LAB eN2，瞄準心臟代謝疾病領(lǐng)域。
LAB eN2意在將Evotec在多模式藥物發(fā)現(xiàn)以及諾和諾德的治療、臨床和商業(yè)專業(yè)能力相結(jié)合，幫助學術(shù)機構(gòu)科研轉(zhuǎn)化的加速器平臺，重點關(guān)注心臟代謝疾病、罕見血液、罕見內(nèi)分泌疾病方面未滿足的需求。
目前，LAB eN2已經(jīng)同哈佛大學、麻省總醫(yī)院、耶魯大學和貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心四家學術(shù)機構(gòu)簽約。LAB eN2將向他們提供資金、疾病專業(yè)知識和技術(shù)，Evotec的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)資源，諾和諾德的臨床、監(jiān)管、商業(yè)化指導。同時，諾和諾德有權(quán)選擇某些產(chǎn)品進行進一步投資和開發(fā)。
不僅是Evotec，就在9月份，諾和諾德還與AI藥物開發(fā)公司Valo Health達成合作，共同發(fā)現(xiàn)和開發(fā)心臟代謝疾病的創(chuàng)新療法。
此次合作主要是利用Valo的Opal平臺以及真實世界患者數(shù)據(jù)集，來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新型心臟代謝項目。諾和諾德從Valo引進了其開發(fā)的3個心臟代謝疾病臨床前項目，并支付了6000萬美元的首付款，同時設(shè)有11項目的里程碑付款，總金額高達27億美元。
Valo最為人稱道的是Opal Computational Platform藥物開發(fā)平臺，該平臺涵蓋靶點發(fā)現(xiàn)、分子設(shè)計和臨床開發(fā)三大模塊，擅長以真實患者數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進行靶點發(fā)現(xiàn)、AI小分子藥物發(fā)現(xiàn)平臺，以及在藥物進入臨床前的安全性和有效性預測，因此有望以更快的速度發(fā)現(xiàn)新靶點和新分子，并有可能提高臨床開發(fā)的成功率。
同樣是在9月，諾和諾德同Broad Institute達成合作協(xié)議，致力于發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和心臟代謝新靶點。
雙方利用大規(guī)模細胞篩選來研究可能成為治療靶點的基因和通路之間的關(guān)系，在未來三年內(nèi)，推進至少3個項目，其中2個項目旨在為臨床上重要的2型糖尿病亞型確定藥物靶點；1個項目旨在解開心臟纖維化或心臟疤痕的遺傳原因。在心臟代謝疾病方面，雙方旨在識別和驗證可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)纖維化的治療靶點，從而有效治療該類疾病。
司美格魯肽創(chuàng)造的奇跡仍在繼續(xù)，但諾和諾德已經(jīng)把眼光放得更長遠，開始關(guān)注下一個潛在的增長機會。從收購行為來看，目前諾和諾德的發(fā)展戰(zhàn)略是圍繞肥胖癥、糖尿病和心血管疾病尋找下一代療法。
以糖尿病為例，目前僅在控制血糖領(lǐng)域有所突破，但并沒有完全了解糖尿病的根本原因，沒有找到能夠阻止疾病發(fā)展的關(guān)鍵，用以減緩、逆轉(zhuǎn)甚至預防疾病。而在心血管代謝領(lǐng)域有很多早期的研究，但大多數(shù)都沒有走上轉(zhuǎn)化的道路。
據(jù)MassBio近期發(fā)布的一份報告顯示，大約2%的Biotech管線進入了心血管疾病領(lǐng)域，而進入了腫瘤領(lǐng)域的約占35%。諾和諾德認為目前基礎(chǔ)科學環(huán)境足夠活躍，有各種早期研究，但并沒有足夠多的機制來進行轉(zhuǎn)化，對這些早期研究進行驗證。
因此，諾和諾德希望在目前資產(chǎn)和技術(shù)這兩大支柱之外，通過投資并購來建立第三大支柱——提升創(chuàng)新能力。無論是投資LAB eN2參與早期研究轉(zhuǎn)化，還是投資Valo加碼AI制藥能力，諾和諾德都希望通過創(chuàng)新能力的提升，推動心臟代謝領(lǐng)域的創(chuàng)新，并現(xiàn)有管線實現(xiàn)互補。
對外投資，與現(xiàn)有管線隔離
司美格魯肽帶來的巨大財富，還將滋生更多醫(yī)療領(lǐng)域的投資。
諾和諾德的母公司Novo Holdings A/S，通常簡稱為"Novo Holdings"，它由諾和諾德公司的創(chuàng)始家族建立，旨在管理家族財富和投資，尤其是在醫(yī)療領(lǐng)域的投資。如何利用司美格魯肽帶來的財富,是Novo Holdings接下來需要認真思考的問題。
Novo Holdings給出的答案是，要想擴大領(lǐng)先地位要避免參與糖尿病和減重藥物項目。
和諾和諾德繼續(xù)圍繞減肥領(lǐng)域深挖護城河不同，Novo Holdings認為諾和諾德目前在肥胖和糖尿病領(lǐng)域的主導地位反而會對他們的投資產(chǎn)生負面影響。無論是作為風投機構(gòu)的退出還是項目的選擇，都會因為諾和諾德的存在而引發(fā)市場不必要的猜測。另一方面，相關(guān)領(lǐng)域初創(chuàng)公司也會因為諾和諾德的存在而對引入Novo Holdings的投資心存疑慮。
Novo Holdings今年參與的部分投資，數(shù)據(jù)源于動脈橙
從Novo Holdings今年的投資也可以看出，Novo Holdings有著自己的投資節(jié)奏，并未與諾和諾德的業(yè)務(wù)產(chǎn)生過多聯(lián)動，反而是有自己的戰(zhàn)略布局。如今年9月4.62億美元收購生物制藥公司Paratek Pharmaceuticals。
這是一家專注于抗菌素耐藥性（AMR）研究的商業(yè)階段生物制藥公司，同時也是世界上最大的獨立抗生素公司之一，年營收超1億美元。當前，AMR已經(jīng)演變成全球公共衛(wèi)生所面臨的最大挑戰(zhàn)之一?！读~刀》的一篇評估報告預計，到2050年，AMR感染導致的死亡人數(shù)將超過癌癥。
Novo Holdings已將關(guān)于AMR的研究納入其長期戰(zhàn)略，包括為發(fā)現(xiàn)人類和動物感染的新療法提供研究資助，并成立了一家新的基金，在此領(lǐng)域持續(xù)布局。值得注意的是，除了醫(yī)療大健康賽道，得益于司美格魯肽的持續(xù)“輸血”，Novo Holdings開始了更多綠色投資，布局了大量可再生能源資產(chǎn)。
盡管司美格魯肽取得了巨大的成功，但競爭對手禮來也在步步迫近。兩者的直接競爭使得雙方都需要依靠收購實現(xiàn)快速擴張的目標。在通過深挖司美格魯肽的潛能之后，諾和諾德開始廣泛收購鋪開管線矩陣，希望通過精而專的布局實現(xiàn)與現(xiàn)有產(chǎn)品管線的共振，建設(shè)全新的管線生態(tài)?；蛟S其中的某個交易能幫助諾和諾德開發(fā)出下一個“司美格魯肽”。