文|動脈網(wǎng)
近期，腦中植入DBS（腦深部電極）作為“情緒開關(guān)”干預(yù)難治性抑郁癥引起大眾關(guān)注。
DBS干預(yù)難治性抑郁癥調(diào)節(jié)了患者情緒，也振奮著神經(jīng)調(diào)控產(chǎn)業(yè)。這意味著神經(jīng)調(diào)控有望打開難治性精神類疾病這一藍(lán)海市場的大門。
2018年后，神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)井噴，涌現(xiàn)出多家美股上市公司。例如，2018年，Axonics憑借革新的骶神經(jīng)刺激產(chǎn)品治療尿失禁在納斯達(dá)克IPO，2022年?duì)I收近20億元。2021年，開創(chuàng)了難治性癲癇閉環(huán)刺激產(chǎn)品的Neuropace IPO；同年，采用神經(jīng)調(diào)節(jié)治療心衰的CVRx在納斯達(dá)克上市。
這一領(lǐng)域創(chuàng)新活力還在迸發(fā)，全球范圍內(nèi)圍繞神經(jīng)調(diào)控發(fā)生了多起融資。其中全球神經(jīng)調(diào)節(jié)領(lǐng)域的先鋒Saluda Medical在今年5月獲得超10億元人民幣的C+輪融資。國內(nèi)神經(jīng)電刺激企業(yè)諾爾康也完成IPO上市輔導(dǎo)驗(yàn)收。
神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域全球融資事件
巨頭也將目光也聚焦在神經(jīng)調(diào)控。2023年9月，波士頓科學(xué)以8.5億美元（約合人民幣62億元）收購了Relievant Medsystems，擴(kuò)充神經(jīng)調(diào)控治療慢性疼痛產(chǎn)品組合。雅培正探索以DBS干預(yù)難治性抑郁癥。美敦力則是推出閉環(huán)DBS和SCS產(chǎn)品。
密集變化之下，不難發(fā)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)控正處于產(chǎn)業(yè)變革之中。
四大巨頭主導(dǎo)神經(jīng)調(diào)控市場，疼痛市場增速最快
神經(jīng)調(diào)控市場主要由SCS（脊髓電刺激）、DBS（腦深部電刺激）、VNS（迷走神經(jīng)刺激）三大細(xì)分領(lǐng)域組成。全球市場份額中脊髓刺激器（SCS）占比最多，2018年占總市場將近55%；深部腦刺激器占16%，迷走神經(jīng)刺激器占14%，其他類占比約15%。
神經(jīng)調(diào)控產(chǎn)業(yè)圖譜
神經(jīng)調(diào)控賽道繞不開美敦力、雅培、波士頓科學(xué)、LivaNova四大巨頭。在SCS（脊髓神經(jīng)刺激）細(xì)分市場，美敦力、雅培、波士頓科學(xué)三分天下，各自占據(jù)了約三分之一的市場份額。在DBS（腦深部電刺激）市場，美敦力主導(dǎo)市場，擁有超過80%的市場份額，雅培和波士頓科學(xué)平分剩下的市場。VNS市場則由LivaNova占據(jù)超過80%的市場。
從美敦力、雅培、波士頓科學(xué)財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)來看，神經(jīng)調(diào)控市場呈現(xiàn)高速增長。根據(jù)美敦力2023年年報(bào)中披露的數(shù)據(jù)，2023財(cái)年神經(jīng)調(diào)控營收16.93億美元，同比增長2.4%，增長主要來自疼痛調(diào)控產(chǎn)品的驅(qū)動。雅培2023年Q2神經(jīng)調(diào)控營收為4.23億美元，同比增長13.2%，神經(jīng)調(diào)控是除了糖尿病護(hù)理外，增長最快的醫(yī)療器械業(yè)務(wù)。波士頓科學(xué)2023Q2財(cái)報(bào)顯示，神經(jīng)調(diào)節(jié)業(yè)務(wù)2023上半年收入為2.44億美元。
三大巨頭如何布局神經(jīng)調(diào)控市場
在產(chǎn)業(yè)變革之際，三大巨頭如何布局神經(jīng)調(diào)控產(chǎn)品？
波士頓科學(xué)通過收購擴(kuò)充SCS產(chǎn)品組合。2023年波士頓科學(xué)以8.5億美元收購了神經(jīng)消融治療椎間盤源性疼痛的企業(yè)Relievant Medsystems。
Relievant Medsystems的核心產(chǎn)品Intracept系統(tǒng)正是通過椎體神經(jīng)消融治療慢性椎體源性下腰痛，是目前FDA唯一批準(zhǔn)的治療慢性椎體源性下腰痛的方法。收購Relievant Medsystems幫助波科擴(kuò)充了慢性疼痛解決方案，可以滿足不同患者需求。
神絡(luò)醫(yī)療創(chuàng)始人王守東表示：“對于慢性疼痛市場，神經(jīng)調(diào)控、減壓和射頻消融通過不同方式緩解慢性疼痛。壓迫造成的疼痛首先需要減壓。例如有的患者患有腰椎間盤突出，手術(shù)后可以很大程度上減輕疼痛。射頻消融治療則是通過損毀神經(jīng)治療疼痛。SCS脈沖電流刺激脊髓神經(jīng)，阻斷疼痛信號經(jīng)脊髓向大腦傳遞，緩解頑固性疼痛。三大方式都有一定的臨床需求， SCS作為一種安全性高的“綠色療法”越來越受到臨床的重視?！?/p>
這筆收購雖然沒有直接收購神經(jīng)調(diào)控企業(yè)，但是卻能增強(qiáng)波士頓科學(xué)在緩解慢性疼痛市場競爭力，形成了神經(jīng)調(diào)控+間接減壓系統(tǒng)（IDS）+射頻消融（RFA）的產(chǎn)品組合，覆蓋更多患者需求，也將帶動神經(jīng)調(diào)控滲透。
在DBS領(lǐng)域，波士頓科學(xué)則是推出了方向性電極，實(shí)現(xiàn)定向刺激，從而解決傳統(tǒng)DBS環(huán)形電極缺陷。通過方向性電極的刺激方向調(diào)整，精準(zhǔn)刺激目標(biāo)神經(jīng)核團(tuán)，避免患者出現(xiàn)語言障礙、視覺障礙等不良反應(yīng)。
美敦力的策略則是在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域推出閉環(huán)產(chǎn)品。2020年，美敦力推出了Percept PC DBS產(chǎn)品，是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的具備“感知”腦深部神經(jīng)活動能力的DBS產(chǎn)品。
2023年，美敦力又推出了首個(gè)閉環(huán)SCS產(chǎn)品Inceptiv。Inceptiv閉環(huán)刺激的亮點(diǎn)在于采用ECAP作為刺激的反饋信號，隨時(shí)感知每個(gè)人獨(dú)特的生物信號，并根據(jù)需要隨時(shí)調(diào)整刺激。
雅培在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域則是探索未知的抑郁癥。雅培應(yīng)用DBS干預(yù)難治性抑郁癥在2022年獲得了FDA突破性設(shè)備認(rèn)證。有證據(jù)表明，在調(diào)節(jié)情緒的大腦部分植入電極可以幫助減輕難治性抑郁癥的癥狀。
DBS應(yīng)用于干預(yù)難治性精神疾病成為主要探索領(lǐng)域。包括抑郁癥、阿茲海默病、抽動癥、成癮、神經(jīng)性厭食癥和精神分裂領(lǐng)域都在開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)。
探索者不止雅培，國內(nèi)企業(yè)景昱醫(yī)療的DBS干預(yù)難治性抑郁癥，在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院開展臨床研究，目前已經(jīng)有23位患者完成植入，抑郁狀況平均改善60%。
神經(jīng)調(diào)控兩大發(fā)展趨勢：小型化、智能化
從三大巨頭的布局方向不難看出，神經(jīng)調(diào)控朝著適應(yīng)癥拓展和產(chǎn)品閉環(huán)化兩大方向發(fā)展。
神經(jīng)調(diào)控技術(shù)曾經(jīng)僅限于中斷與慢性疼痛和運(yùn)動障礙有關(guān)的神經(jīng)信號，現(xiàn)在正在擴(kuò)展到新的領(lǐng)域。尿失禁、心衰、卒中康復(fù)、難治性抑郁癥、強(qiáng)迫癥都成為神經(jīng)調(diào)控探索之地。
在技術(shù)變革上，神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域顯著的趨勢是走向小型化和閉環(huán)刺激。
小型化縮小產(chǎn)品體積，減少耗電量，帶來更好的患者植入體驗(yàn)。
閉環(huán)刺激是對開環(huán)刺激模式的變革。上一代神經(jīng)刺激器（DBS、SCS、VNS）以開環(huán)刺激系統(tǒng)為主。開環(huán)刺激系統(tǒng)固定了刺激強(qiáng)度與刺激間隔，采用固定頻率的方式發(fā)射電脈沖。
以SCS植入手術(shù)為例，術(shù)中，根據(jù)患者的感覺異常、疼痛緩解程度選擇有效的刺激參數(shù)，確定后固定刺激參數(shù)。術(shù)后一段時(shí)間，需要通過遠(yuǎn)程控制改變刺激幅度，降低刺激過大或不足的可能性，但存在治療效果減弱的風(fēng)險(xiǎn)。
而閉環(huán)刺激則是閉環(huán)刺激通過實(shí)時(shí)感知神經(jīng)信號，調(diào)整電刺激強(qiáng)度和頻率。全球范圍內(nèi)獲批的代表性產(chǎn)品是NeuroPace公司開發(fā)的用于治療難治性癲癇的反應(yīng)性神經(jīng)刺激器（RNS）和美敦力的可感知腦起搏器Percept PC。
NeuroPace的RNS刺激器而RNS System能夠通過放置在患者致癇灶附近的電極片收集腦電信號，識別癲癇發(fā)作前患者特有的異常電模式，刺激器內(nèi)設(shè)數(shù)套刺激參數(shù),當(dāng)探測到患者腦電出現(xiàn)異常時(shí)刺激器自動開啟，再通過電極對皮層或目標(biāo)腦區(qū)釋放相應(yīng)的刺激程序進(jìn)行電刺激,抑制腦細(xì)胞形成過度同步化放電，從而達(dá)到抑制癲癇發(fā)作的目的。
同時(shí)，產(chǎn)品設(shè)計(jì)上將脈沖發(fā)生器由VNS和DBS植入的胸口位點(diǎn)移至腦部，減少皮肉創(chuàng)傷與手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。RNS系統(tǒng)為不同患者提供個(gè)性化治療，進(jìn)行反饋式刺激，減少耗電量，也提供更好治療效果。
美敦力的可感知腦起搏器Percept PC，具備16個(gè)可獨(dú)立調(diào)節(jié)的刺激通道，6個(gè)感知通道，在對患者大腦實(shí)施電刺激治療的同時(shí)，感知腦內(nèi)與疾病癥狀相關(guān)的特定腦電信號，并加以智能算法分析，為醫(yī)生的治療策略提供客觀依據(jù)，從而向患者提供個(gè)體化精準(zhǔn)治療。
神經(jīng)調(diào)控實(shí)現(xiàn)真正的閉環(huán)難點(diǎn)在于對信號的判讀。感知技術(shù)的實(shí)現(xiàn)難度曾被科學(xué)界譽(yù)為“在飛機(jī)轟鳴下聽到耳語”。難點(diǎn)首先在于識別聽到神經(jīng)信號，進(jìn)一步的難點(diǎn)是讀懂神經(jīng)信號。如果做不到準(zhǔn)確的精準(zhǔn)的信號判斷，就會給予很多無效的刺激，達(dá)不到精準(zhǔn)刺激。
神經(jīng)調(diào)控如何實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的信號判讀和準(zhǔn)確的刺激，腦機(jī)接口技術(shù)或許是答案。
從廣義范圍上看，NeuroPace的RNS系統(tǒng)已經(jīng)形成了一個(gè)腦機(jī)接口，但是RNS系統(tǒng)采集的是粗略的場電位信號（LFPs）或皮層腦電信號（EcoG），也沒有對信號進(jìn)行解析。而新型高通量神經(jīng)電極，旨在采集spikes信號（鋒電位），即單個(gè)神經(jīng)元層面釋放出的高頻脈沖電信號，這種信號可以被解析、編碼，有望在解釋疾病機(jī)理方面帶來突破。
國內(nèi)企業(yè)如何突破
雖然神經(jīng)調(diào)控在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)高增長，但是在國內(nèi)市場滲透率卻一直較低。
以神經(jīng)調(diào)控緩解頑固性疼痛為例。全球范圍內(nèi)超過15億人口患有各種類型慢性疼痛，已經(jīng)超越了心血管疾病，糖尿病以及癌癥患者的總和，其中超過四分之一是最頑固的神經(jīng)病理性疼痛，亟需更好治療方案。
在中國，疼痛患者遠(yuǎn)超3億人，且正以每年1000萬至2000萬的速度增長，慢性頑固性疼痛患者大約有5000萬患者。SCS主要用于治療頑固性疼痛，如治療外周神經(jīng)損傷性疼痛、糖尿病足神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、截肢后疼痛等疼痛性疾病。
患者基數(shù)雖大，但由于SCS高昂的費(fèi)用，國內(nèi)每年植入量相比全球每年10萬例SCS植入量來看并不高。
費(fèi)用是導(dǎo)致國內(nèi)患者“忍痛”的主要原因。
神絡(luò)醫(yī)療創(chuàng)始人王守東告訴動脈網(wǎng)：“國內(nèi)植入SCS總花費(fèi)大約在28萬左右，國產(chǎn)產(chǎn)品費(fèi)用在15-20萬。在醫(yī)保報(bào)銷上，國內(nèi)只有三四個(gè)省份支持SCS植入報(bào)銷。對于大部分人來說，火柴盒大小的刺激器植入體內(nèi)價(jià)格和一輛中型轎車相當(dāng)。高昂的費(fèi)用超過很多患者可負(fù)擔(dān)范圍?！?/p>
國內(nèi)外市場的差距和傳統(tǒng)植入式神經(jīng)調(diào)控產(chǎn)品臨床應(yīng)用的諸多痛點(diǎn)，給國內(nèi)企業(yè)切入的契機(jī)，多家企業(yè)獲得融資。
在慢性疼痛領(lǐng)域，神絡(luò)醫(yī)療希望推出可及性更高的SCS產(chǎn)品，自主研發(fā)SCS系統(tǒng)和外周神經(jīng)電刺激（PNS）兩大系統(tǒng)。SCS用于長期植入，治療頑固性疼痛；PNS用于短期植入，是可緩解急慢性疼痛的臨時(shí)性、短期外周神經(jīng)神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)，該物理治療形式無藥物副作用，填補(bǔ)了阿片類藥物與昂貴手術(shù)神經(jīng)調(diào)控之間的空白。
在閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域，佳量醫(yī)療旗下諾為醫(yī)療與浙江大學(xué)聯(lián)合研發(fā)生產(chǎn)用于難治性癲癇反應(yīng)性神經(jīng)電刺激器Epilcure已在國內(nèi)開展前瞻性、多中心、對照的中國注冊臨床試驗(yàn)正式啟動，本次臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在全國8家頂級神經(jīng)外科中心實(shí)施。
在新領(lǐng)域探索并不容易，即使是海外神經(jīng)調(diào)控標(biāo)桿初創(chuàng)企業(yè)Axonics和Neuropace在上市多年后仍處于虧損狀態(tài)中。
Axonics研發(fā)了骶神經(jīng)刺激器為患有膀胱過度活動癥或大便失禁的患者提供長效且安全的臨床治療。
2019年，Axonics可采取無線調(diào)控、可充電的微型r-SNM系統(tǒng)獲批，預(yù)計(jì)可使用壽命達(dá)到15年。2022年，Axonics的總凈收入約為2.736億美元，同比增長52%。
雖然增速和規(guī)模都比較亮眼，但Axonics仍處于持續(xù)虧損中，2022年凈虧損為4710萬美元，而2021年凈虧損為3610萬美元。多名分析師預(yù)計(jì)，Axonics預(yù)計(jì)2024年實(shí)現(xiàn)盈虧平衡。
全球閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控先鋒Neuropace也同樣處于虧損狀態(tài)，Neuropace2023年上半年?duì)I收為3098萬美元，同比增長43%，凈虧損1949萬美元。
即使具備突破性創(chuàng)新性的產(chǎn)品，也需要數(shù)年的時(shí)間實(shí)現(xiàn)盈虧平衡。在期待神經(jīng)調(diào)控能夠帶來顛覆性創(chuàng)新的同時(shí)，也需要對產(chǎn)品商業(yè)化的長周期有足夠的準(zhǔn)備。