文|醫(yī)曜 青櫟
世人皆知期貨投資風(fēng)險極大，可試驗猴價格波動卻絲毫不亞于期貨投資。
疫情之前，醫(yī)療試驗所用的食蟹猴價格僅為8000元左右，但疫情爆發(fā)后，試驗猴價格在短短兩三年時間就漲了30多倍，達(dá)到每只23萬元；如今疫情消退，國內(nèi)試驗猴緊供需緩解，猴價也已降至10萬元之內(nèi)。
猴價暴漲暴跌之間，有的公司靠實驗猴年入8億元，申請IPO上市；有的企業(yè)瘋狂“屯猴”后凈利潤縮水7成。究竟投資者應(yīng)該如何看待試驗猴？這又是一個怎樣的賽道呢？
01、猴子扼住了創(chuàng)新藥的咽喉
猴子在創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)中扮演者怎樣的角色呢？患者的完美替身。
實驗用猴主要包括食蟹猴和恒河猴，由于與人類在生理構(gòu)造上十分相似，往往被藥企當(dāng)作人類的替身，廣泛應(yīng)用于臨床前研究。
與老鼠、兔子等嚙齒類動物相比，實驗猴和人類有著更高的身體結(jié)構(gòu)相似度和基因相似度，幾乎所有人類會感染的疾病和病毒，實驗猴都可以被感染，這使得應(yīng)用實驗猴進(jìn)行的臨床前試驗更精準(zhǔn)。
20世紀(jì)60年代，當(dāng)時人類藥物的臨床前試驗僅在大鼠身上進(jìn)行，一款治療孕婦孕吐的藥物沙利度胺在經(jīng)過大鼠試驗后被獲批上市，然而它卻造成了悲慘的結(jié)局：全球30多個國家的1萬余名新生兒因沙利度胺的副作用而成為四肢異常短小或缺失的“海豹兒”。這一切全因大鼠與人類基因差異過大。
為了避免悲劇的再次發(fā)生，各國政府紛紛提高了藥物臨床試驗準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)。如FDA要求一款藥物或疫苗在嚙齒動物（如大鼠或小鼠）和非嚙齒動物（如狗和猴子）身上都進(jìn)行過測試后，方能進(jìn)入臨床試驗階段；我國也明確規(guī)定所有新藥的研發(fā)必須得到在非人靈長類身上獲得的可靠結(jié)論后，才能進(jìn)入臨床研究。
從那時起，實驗猴就成為一款新藥誕生的必備組件。
另一方面，由于大分子生物藥和疫苗等針對的靶點在物種間的保守度比較低，小分子化藥試驗中運用廣泛的小鼠模型的試驗結(jié)果與人體匹配度較差，進(jìn)一步促使實驗猴成為大分子藥物臨床前試驗的首選。
據(jù)統(tǒng)計，一款生物藥臨床前研究至少用到60只實驗猴，其中重復(fù)給藥28天的毒理實驗需要約40只猴子，如果繼續(xù)做藥物代謝實驗，則還需要約20只。
然而，并不是所有的猴子都可以成為實驗猴。鑒于科學(xué)實驗要求較高，不僅需要對實驗猴攜帶的微生物及寄生蟲進(jìn)行控制，還要保證遺傳背景明確或者來源清楚，因此必須進(jìn)行嚴(yán)格的人工飼養(yǎng)、繁育，野生猴需要通過人工干預(yù)，繁殖兩代后才能被作為實驗猴。
此外，猴子與人類似，繁衍周期很長。一只猴子從出生到性成熟需要4年時間：猴子受孕、懷孕需要半年，通常情況下每胎只產(chǎn)1仔，生出來的小猴子要年滿3歲才可以進(jìn)行實驗。生長周期長、繁殖速度慢等特點讓實驗猴很難在短時間內(nèi)提高產(chǎn)量，也讓其成為堪比芯片的“科技戰(zhàn)略資源”。
圖：世界野生靈長類動物分布，來源：國信證券
在過去，東南亞野生猴主要出口到我國，現(xiàn)在韓國、日本等國也加入到猴資源的爭奪，柬埔寨、越南等猴源國明顯加強(qiáng)了出口實驗猴的管理。
由于歐洲和美國幾乎沒有野生猴源，因此它們是全球試驗猴的最大消費者。美國早在2002年就將實驗猴列為戰(zhàn)略資源，國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助了7個國家靈長類研究中心，約有靈長類動物3.5萬只，其中實驗猴2.5萬只，同時每年還進(jìn)口實驗猴超過3萬只。
準(zhǔn)確扼住創(chuàng)新藥咽喉的試驗猴，已然成為最重要的醫(yī)療戰(zhàn)略資源。
02、猴以稀為貴
新冠疫情的爆發(fā)，讓實驗猴的戰(zhàn)略價值更加凸顯。
疫情期間，疫苗、新冠藥的研發(fā)需求激增，僅2021年一年，中國臨床試驗登記數(shù)量就達(dá)到了3358項之多，就算只有1000個項目需要使用實驗猴，按每個項目60只實驗猴計算，一年就需要6萬只實驗猴。
縱觀整個供應(yīng)鏈條，中國是世界上規(guī)模最大的實驗猴養(yǎng)殖國家，也是最大的實驗猴出口國。我們每年從東南亞進(jìn)口野生猴，通過培育養(yǎng)成實驗猴，再將其出口美國等發(fā)達(dá)國家，充當(dāng)了試驗猴“賣水人”角色。從2017年至2019年，中國都是美國最主要的試驗猴供給國。
圖：2017-2021年美國試驗猴進(jìn)口一覽，來源：中郵證券
而受疫情影響，2020年1月26日，我國正式禁止了野生動物的買賣，實驗猴進(jìn)出口業(yè)務(wù)也宣告暫停。這直接導(dǎo)致東南亞種猴進(jìn)不來，中國的實驗猴也無法出口海外，進(jìn)而對全球?qū)嶒灪锂a(chǎn)能造成沖擊。
實驗猴養(yǎng)殖與消耗失衡，導(dǎo)致全球出現(xiàn)實驗猴供不應(yīng)求的局面。國內(nèi)實驗猴的價格從2019年底的3萬元左右，上漲至最高23萬元，美國實驗猴的價格更是提升至約6萬美元(42萬人民幣)，漲到了疫情前的約15倍。
除疫情因素外，近幾年全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中大分子藥物和新制藥技術(shù)進(jìn)入發(fā)展快車道，必須使用實驗猴進(jìn)行藥物安全性、藥效等評估，也是試驗猴需求量激增的另一重推力。
在實驗猴越來越重要的背景下，各大生物醫(yī)藥公司都將實驗猴作為重要的戰(zhàn)略儲備資源進(jìn)行考量，甚至開啟“搶猴”大戰(zhàn)。尤其是國內(nèi)的CXO巨頭，出于對關(guān)鍵實驗?zāi)Ｐ唾Y源儲備、成本控制以及非臨床CRO業(yè)務(wù)擴(kuò)張需求，紛紛砸下巨款囤猴。
2019年藥明康德子公司蘇州藥明以8.04億元對價收購蘇州康路生物100%股權(quán)而擁有了約2萬只的實驗猴，成為國內(nèi)食蟹猴飼養(yǎng)存欄量最大的企業(yè)之一；
2021年，康龍化成分別以1.1億元人民幣和2.06億元人民幣，先后拿下肇慶創(chuàng)藥50%的控股權(quán)以及康瑞泰（湛江）生物100%股權(quán)，截至2021年底，康龍化成實驗猴存欄接近1萬只；
2022年4月，昭衍新藥以18.05億元完成了對廣西瑋美生物和云南英茂生物各自100%股權(quán)的收購，獲得1.96萬只實驗猴，加上此前廣西梧州新建的可以容納1.5萬只猴子的繁育基地，昭衍新藥手中猴子的總量達(dá)到3萬到4萬只。
雖然從整體數(shù)量上來看，CXO龍頭收購的猴場不是很多，但各地大型猴場以及相對優(yōu)質(zhì)的種源基本都被各大CXO企業(yè)直接或間接控制，大多不進(jìn)行對外銷售，進(jìn)而導(dǎo)致很多中小型CRO或者后入局者用猴成本大幅提高。
美迪西就因沒搶到猴場，不得不直面不斷上漲的猴價，2021年其臨床前CRO業(yè)務(wù)的直接材料成本同比大幅上漲94.79%。相比之下，手中有猴的昭衍新藥，在生物資產(chǎn)公允價值加持下，2022年扣非凈利潤增長超過了92%，創(chuàng)下歷史最高。
對于CXO而言，擁有的實驗猴資源越多就越容易贏得市場主動權(quán)，甚至可以作為戰(zhàn)略資源進(jìn)行壟斷。
然而，疫情之后，新冠疫苗、用藥研發(fā)總量回落，國內(nèi)猴價大幅“跳水”，也讓此前高位囤猴的CXO不可避免的受到影響。2023年上半年，“猴老大”昭衍新藥生物資產(chǎn)公允價值變動損失近1.8億元，扣非凈利潤下滑77.72%。
值得注意的是，雖然國內(nèi)猴價已經(jīng)恢復(fù)，但國際猴價依然很高，兩者之間存在極為明顯的差價。這也是為何國內(nèi)CRO公司能夠率獲大單的原因，畢竟咱們有猴的優(yōu)勢。在我國沒有恢復(fù)試驗猴出口之前，這種差價將會加速國外CRO訂單向國內(nèi)轉(zhuǎn)移，擁有實驗猴資源的CXO公司都有望獲得更多的海外制藥公司的研發(fā)訂單。
03、爭議與未來
在試驗猴身價水漲船高之際，關(guān)于動物實驗的批評和爭議也一直伴隨左右。
一方面盡管實驗猴與人類基因高度相似，但人與實驗動物畢竟存在生理、壽命、疾病譜等的差異，某些藥物在實驗動物上起效不代表在人類上就能有效。且許多疾病的動物模型有缺陷或缺失，如阿爾茨海默病，其主要癥狀是認(rèn)知障礙和精神行為異常，但實驗猴是否具有“認(rèn)知”和“精神”則極具爭議。
另一方面關(guān)于動物實驗尤其是活體解剖實驗的道德倫理爭議也一直存在。由于動物保護(hù)組織的抗議施壓，全球臨床前CRO巨頭查爾斯河就被迫關(guān)閉了其在英格蘭的猴子養(yǎng)殖場，全球唯一還在將實驗猴運送至世界各實驗室的法國航空公司也停止了運送。
此外，還有公共衛(wèi)生學(xué)者提出，實驗動物管理不當(dāng)可能傳播人畜共患病原體，存在引發(fā)公共衛(wèi)生危機(jī)的風(fēng)險。
爭議之下，美國走出了危險的一步。2022年12月下旬，美國總統(tǒng)拜登簽署了一項法案，新藥不需要在動物身上進(jìn)行試驗就能獲得FDA的批準(zhǔn)。
這看似是在解決之前的各界的質(zhì)疑，實則也是在降低美國制藥業(yè)被猴子卡脖子的風(fēng)險。不過，未經(jīng)動物實驗就將藥物作用在人體的危險性顯而易見，因此就必須出現(xiàn)一種新的技術(shù)進(jìn)行替代?，F(xiàn)階段，業(yè)界將解決問題的關(guān)鍵放到了人工智能、器官組織芯片、類器官等新興領(lǐng)域。
器官芯片是利用微流控技術(shù)控制流體流動，結(jié)合細(xì)胞與細(xì)胞相互作用、基質(zhì)特性以及生物化學(xué)和生物力學(xué)特性，在芯片上構(gòu)建三維的人體器官生理微系統(tǒng)。
圖：一種肺部芯片，來源：哈佛大學(xué)Wyss研究所
目前，肺芯片、腦芯片、肝芯片、腸芯片、腎芯片等器官芯片均被研發(fā)成功。其中，由于肝臟是藥物的主要代謝器官，肝芯片被視為最有望替代實驗動物、用于藥物毒性試驗的選擇。同時，國內(nèi)外均有研究所開發(fā)出基于深度學(xué)習(xí)的藥效預(yù)測系統(tǒng)，可以模擬出人體和動物體內(nèi)的生理和病理過程，從而預(yù)測藥物的毒性和療效，目前已在臨床前研究中得到驗證。但何時能真正的全面替代試驗猴，則依然需要時間的沉淀。
千百年來，動物實驗一直都是醫(yī)學(xué)研究中必要的一環(huán)，幫助人類更好地開發(fā)出有效的治療藥物。盡管長期趨勢看，充滿爭議的動物實驗或?qū)⒃诓痪玫膶硗顺鰵v史舞臺，但短期而言，試驗猴依然是不可或缺的重要醫(yī)療資源，它也依然是CRO公司降低成本的關(guān)鍵一環(huán)。