界面新聞記者 | 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣
9月20日，通化金馬公告稱，在研阿爾茨海默癥新藥琥珀八氫氨吖啶片III期臨床試驗揭盲。
琥珀八氫氨吖啶片是一款被期待用于治療輕、中度阿爾茨海默病的在研藥物。它來自于通化金馬旗下全資子公司長春華洋高科技有限公司（簡稱“長春華洋”）。該藥品的開發(fā)項目經(jīng)過了雙盲、雙模擬、隨機(jī)、安慰劑/陽性平行對照Ⅲ期臨床試驗。而由于項目日前已完成Ⅲ期揭盲和主要數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，通化金馬也在9月20日發(fā)布了公告。
與9月20日的跌停不同，9月21日，通化金馬在開盤后隨即封上漲停板。
攻克阿爾茨海默病，是當(dāng)今世界尚未實現(xiàn)的夢想之一。而在藥物研發(fā)領(lǐng)域，受制于對疾病了解的局限，出現(xiàn)了二十年內(nèi)都沒有一款新藥上市的景象。因此，每每有藥企打出“阿爾茨海默病新藥”的名號，總能引發(fā)輿論和資本的高度關(guān)注。
在9月20日的公告中，通化金馬介紹，琥珀八氫氨吖啶片是一種口服固體制劑，為乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有雙重膽堿酯酶抑制功能，可以同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶；體外試驗表明，琥珀八氫氨吖啶片對乙、丁兩種膽堿酯酶的抑制能力是常規(guī)一線用藥的數(shù)倍，臨床治療效果更佳，同時I期、II期臨床也驗證了其臨床效果；并且，琥珀八氫氨吖啶片的安全性相對更可靠、更安全。
日前的統(tǒng)計結(jié)果表明，琥珀八氫氨吖啶片III期臨床試驗達(dá)到主要臨床試驗終點，試驗呈陽性結(jié)果，認(rèn)為試驗藥物對ADAS-cog（指阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知，英文為：Alzheimer ’ s Disease Assessment Scale-Cognitive section , ADAS-Cog ）的改善具有明顯的臨床意義；在安全性上，試驗藥物的不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于兩個對照組；與安慰劑組比較，結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.001。
通化金馬的前身為1990年成立的通化市生物化學(xué)制藥廠。1997年4月，通化金馬就在深交所上市。上市以來，這家藥企一直不缺乏講故事、炒概念的舉動，經(jīng)典案例包括有“中國偉哥”之稱的“奇圣膠囊”。而企業(yè)目前高調(diào)進(jìn)軍的阿爾茨海默病也是收購而來。2016年，通化金馬通過投資長春華洋及其子公司江蘇神爾洋兩家企業(yè)，由此將琥珀八氫氨吖啶片的知識產(chǎn)權(quán)收入囊中。
和資本市場的熱鬧相比，通化金馬的公告實則表述有限，公眾對于這款藥品的治療機(jī)制、效果與市場前景依然不清晰，在9月20日的公告中，有兩點內(nèi)容可幫助公眾理解該企業(yè)的在研藥物。
從機(jī)制上看，琥珀八氫氨吖啶片是乙酰膽堿酯酶抑制劑，在體外試驗中被認(rèn)為可同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。此外，藥品在安全性上表現(xiàn)較好，其不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于兩個對照組；而與安慰劑組比較，結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.001。
而在諸多不知情中，近一個月內(nèi)，即8月21日至9月21日期間，通化金馬的漲幅已經(jīng)超過140%，并有近十個交易日出現(xiàn)漲停。
不過，與資本市場的狂歡不同，針對琥珀八氫氨吖啶片的作用機(jī)制，多位神經(jīng)外科醫(yī)生在向界面新聞記者解釋時都提及，針對乙酰膽堿和丁酰膽堿的阿爾茲海默病藥物早有上市，例如卡巴拉汀。
卡巴拉汀是阿爾茲海默病的知名品種，它通過延緩功能完整的膽堿能神經(jīng)元所釋放的乙酰膽堿的降解，進(jìn)而促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，減少疾病帶來的注意力、學(xué)習(xí)能力、記憶力及其它認(rèn)知衰退。這類藥物的開發(fā)是基于膽堿能神經(jīng)元假說，它是阿爾茨海默病的基礎(chǔ)假說之一，與其相對的還有β-淀粉樣蛋白假說、Tau蛋白假說等。
值得注意的是，卡巴拉汀是一個上市超過十年的老藥，也因此，琥珀八氫氨吖啶片作為卡巴拉汀的同類藥物，其實不屬于“重大創(chuàng)新”產(chǎn)品。并且，這類藥物都只是做癥狀的改善治療，也達(dá)不到顛覆層級。
國內(nèi)藥企布局中，直至京新藥業(yè)的重酒石酸卡巴拉汀膠囊獲批上市前，市場上都只有諾華的獨家品種卡巴拉汀。隨后，卡巴拉汀透皮貼劑成為繼膠囊劑和溶液劑上市后的新劑型，是全球首個上市用于治療阿爾茲海默癥的透皮貼劑。
和其他疾病相比，國內(nèi)阿爾茨海默病的用藥選擇非常少。其主流用藥只有兩類：一是膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等；二是興奮性氨基酸受體拮抗劑，如美金剛。
因此，醫(yī)生也提出，雖然這類藥物難以改變阿爾茲海默病的治療現(xiàn)況，但從臨床實際應(yīng)用考慮，多一個藥物對醫(yī)生是好事，而在不良反應(yīng)少、非劣效的情況下，產(chǎn)品在臨床端也還是有需求的。
而針對藥品有效性問題，多位醫(yī)生認(rèn)為，當(dāng)前公告在療效方面的說服力不強(qiáng)。
一位醫(yī)生表示，企業(yè)公告中僅提及有顯著差別，但也沒有具體表述評定量表的分?jǐn)?shù)變化；例如，是提高了多少分，或是下降幅度如何，因為，萬一出現(xiàn)了一個組下降30%，另一組下降20%，也屬于有差別的狀況，但這體現(xiàn)的都是病情在加重，所以在信息不充分的情況下，也暫時無法判斷藥效如何。
另據(jù)馭時臨床試驗信息網(wǎng)站，若檢索琥珀八氫氨吖啶片，在符合“雙盲、雙模擬、隨機(jī)、安慰劑/陽性平行對照Ⅲ期臨床試驗”的條目中，有一項登記號為“CTR20160973”的試驗項目。該實驗項目的試驗專業(yè)題目為“琥珀八氫氨吖啶片治療輕、中度阿爾茨海默病的雙盲、雙模擬、隨機(jī)、安慰劑/陽性平行對照Ⅲ期臨床試驗”，其目標(biāo)入組人數(shù)和實際入組人數(shù)都是600人，對照組藥物除了安慰劑還有鹽酸多奈哌齊片。截至目前，在通化金馬的公告中，未提及具體的臨床試驗登記號等其他信息。
據(jù)神經(jīng)外科醫(yī)生解釋，多奈哌齊也是乙酰膽堿酯酶抑制劑，和多奈哌齊相比，卡巴拉汀是乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶雙抑制劑，理論上效果略優(yōu)。
值得注意的是，通化金馬公告講述的是，“與安慰劑組比較，結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義”，而非與對照藥物多奈哌齊相比。因此，該醫(yī)生猜測，琥珀八氫氨吖啶片可能是等效或非劣效，但無法確定；并且，如果如前述試驗方案的設(shè)計，目前也不確定琥珀八氫氨吖啶片和卡巴拉汀相比，療效如何。