文|氨基觀察
2023是ADC之年。
作為少數(shù)進(jìn)入商業(yè)化成熟期的新興療法，ADC已成為最熱賽道。但領(lǐng)先與熱鬧很可能都是暫時(shí)的，創(chuàng)新藥世界，最不缺的就是顛覆與被顛覆的故事。
即便是在ADC行業(yè)中最資深的元老級(jí)企業(yè)，Seagen也害怕被顛覆。因此，它開(kāi)始提早未雨綢繆，押注下一個(gè)ADC藥物。
9月7日，Seagen與PROTAC領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)Nurix達(dá)成了總價(jià)高達(dá)34.6億美元的合作，
希望研發(fā)出具有新作用機(jī)制的降解抗體偶物（DAC）。
作為偶聯(lián)藥物家族的一員，DAC的結(jié)構(gòu)與ADC相似，同樣有連接子和抗體和載荷三部分構(gòu)成，只不過(guò)在DAC中載荷由細(xì)胞毒素?fù)Q為了PROTAC。
關(guān)于DAC的未來(lái)，Nurix首席執(zhí)行官信心十足：“我們相信DAC未來(lái)將可能成為針對(duì)多種實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤的下一代癌癥藥物的代表?！?/p>
只不過(guò)，目前關(guān)于DAC的一切還只是美好的想象。畢竟，放眼全球，研發(fā)進(jìn)度最快的DAC也剛剛進(jìn)入臨床階段，DAC的未來(lái)仍然存在著極大的不確定性。
這樣看來(lái)，Seagen這場(chǎng)34.6億美元的押注，更像是一場(chǎng)向無(wú)人區(qū)進(jìn)軍的冒險(xiǎn)。但在生物技術(shù)領(lǐng)域，那些最引人注目的進(jìn)步，往往正是來(lái)自冒險(xiǎn)的決定和漫長(zhǎng)時(shí)間的等待。
/ 01 / 35億美元的新賭局
在腫瘤的治療過(guò)程中，聯(lián)合療法是一種再常見(jiàn)不過(guò)的的治療手段。在很多情況下，聯(lián)合療法都能展現(xiàn)出1+1＞2的效果。Seagen和Nurix35億美元的交易，本質(zhì)也是希望擁抱聯(lián)合療法。
只不過(guò)，它們的合作要比聯(lián)合療法要更進(jìn)一步，并非簡(jiǎn)單將兩家公司的產(chǎn)品聯(lián)合使用，而是將ADC與PROTAC兩種技術(shù)結(jié)合起來(lái)，以開(kāi)發(fā)出一種全新的癌癥治療藥物。
關(guān)于Seagen以及ADC技術(shù)，大部分人應(yīng)該并不陌生。Seagen可謂是ADC領(lǐng)域的領(lǐng)頭企業(yè)之一。今年，輝瑞宣布將以430億美元價(jià)格收購(gòu)Seagen，在這筆交易中，輝瑞看重的就是Seagen濃厚的ADC研發(fā)底蘊(yùn)。
而對(duì)于Nurix以及PROTAC技術(shù)，或許一些人并不了解。
Nurix成立于2009年公司，是PROTAC領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)之一。而所謂PROTAC是一種雙功能分子，它由三部分構(gòu)成，一個(gè)靶向目標(biāo)蛋白（POI）的配體、一個(gè)招募E3泛素連接酶配體、一個(gè)將二者連接起來(lái)的連接子。PROTAC技術(shù)的作用像是“紅娘”，為致病靶點(diǎn)和E3連接酶牽線搭橋，二者互相靠近泛素化后，會(huì)被蛋白酶體識(shí)別并降解。
Nurix利用自身在E3泛素連接酶方面的專業(yè)知識(shí)及其專有的DNA編碼庫(kù)，構(gòu)建了一個(gè)集成的發(fā)現(xiàn)平臺(tái)——DELigase，用于識(shí)別和推進(jìn)針對(duì)E3泛素連接酶的新型候選藥物。
基于這一平臺(tái)，Nurix正在研發(fā)兩款BTK降解劑：NX-2127和NX-5948。此前，大藥企新基、吉利德、賽諾菲等藥企都與Nurix 就PROTAC達(dá)成過(guò)合作。
這次吸引Seagen的，也是Nurix在PROTAC領(lǐng)域的積累。在這次合作中，Nurix將使用DELigase平臺(tái)開(kāi)發(fā)一套靶向蛋白降解劑，具體的研發(fā)目標(biāo)將由Seagen來(lái)挑選。
在降解劑研發(fā)完成后，Seagen負(fù)責(zé)將這些降解劑與抗體結(jié)合轉(zhuǎn)化為DAC，并負(fù)責(zé)將候選藥物推進(jìn)臨床試驗(yàn)，并完成后續(xù)的商業(yè)化工作。
盡管Seagen與Nurix是各自領(lǐng)域的領(lǐng)頭企業(yè)，但在DAC領(lǐng)域，這仍是一場(chǎng)新的賭局。
/ 02 / ADC與PROTAC擦出的火花
從結(jié)構(gòu)來(lái)看，偶聯(lián)藥物家族的結(jié)構(gòu)基本都是大同小異，DAC也不例外。
DAC藥物是在ADC藥物基礎(chǔ)上改造而成。ADC藥物由靶向特定抗原的單抗、具有細(xì)胞毒性的載荷、將兩者連接起來(lái)的化學(xué)連接子三部分組成。而DAC則是將ADC的細(xì)胞毒性載荷變?yōu)榱薖ROTAC，使其與單克隆抗體相結(jié)合。
那么，ADC與PROTAC技術(shù)的結(jié)合會(huì)帶來(lái)什么樣的效果？理論上來(lái)說(shuō)，DAC藥物具有克服ADC和PROTAC缺點(diǎn)的潛力。
目前為止，不管是PROTAC技術(shù)還是ADC技術(shù)，雖然發(fā)展火熱但是也都存在著自己的問(wèn)題。
先來(lái)說(shuō)PROTAC技術(shù)，雖然其能夠?qū)崿F(xiàn)不可成藥致病靶蛋白的降解，但由于其對(duì)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間仍缺乏選擇性，可能會(huì)引起脫靶毒性的問(wèn)題。
同時(shí)，由于PROTAC分子量較大，導(dǎo)致這些藥物的藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)（DMPK）特征不佳，口服利用度低，在體內(nèi)迅速被清除。
而DAC藥物可以作為一種藥物遞送策略，能把降解劑特異性地遞送至癌癥相關(guān)細(xì)胞，并最大限度減少靶向組織外毒性。同時(shí)DAC藥物的抗體部分會(huì)識(shí)別細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗體，DAC -抗體復(fù)合物通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)行內(nèi)化，PROTAC藥物的整體細(xì)胞滲透性、生物利用度得以提高。
再來(lái)說(shuō)ADC技術(shù)，雖然其效果強(qiáng)悍，但脫靶毒性實(shí)現(xiàn)制是其面臨的主要挑戰(zhàn)，而DAC藥物有望實(shí)現(xiàn)更好的安全性。
這不難理解，ADC藥物更像是一枚作用力超強(qiáng)的導(dǎo)彈，抗體會(huì)攜帶著毒素直搗腫瘤老巢；DAC藥物則更像是偵察兵，并不直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而是派遣蛋白降解劑來(lái)到腫瘤做下標(biāo)記，以供蛋白酶系統(tǒng)來(lái)處理掉癌細(xì)胞。
從理論上來(lái)看，DAC藥物應(yīng)該會(huì)效果更強(qiáng)、更安全。
/ 03 / DAC與下一個(gè)ADC的距離
從理論下沉到實(shí)踐后的情況，又如何呢？目前，全球范圍內(nèi)對(duì)于DAC的研發(fā)，仍然處于早期階段，關(guān)于DAC的實(shí)際表現(xiàn)尚無(wú)定論。
不過(guò)，從已公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，DAC的潛力得到了初步證實(shí)。
拿第一個(gè)被報(bào)道的DAC藥物來(lái)說(shuō)，它是由靶向CLL1的單抗和靶向BET蛋白的PROTAC降解劑GNE-987組成。
其中，GNE-987雖具有高效的降解能力和強(qiáng)大的抗腫瘤能力，但其在體內(nèi)的DMPK特性不佳，一定程度上影響了藥物效果，而對(duì)應(yīng)的DAC藥物CLL1-1則在試驗(yàn)中表現(xiàn)出生物活性。在臨床前試驗(yàn)中，DAC帶來(lái)了值得期待的數(shù)據(jù)。
在2022年AACR大會(huì)上，PROTAC公司Orum公布了DAC藥物ORM-5029的臨床前數(shù)據(jù)，在幾種體內(nèi)異種移植模型中，ORM-5029在低至3 mg/kg時(shí)觀察到強(qiáng)大的療效，在BT474異種移植模型中給予單劑量治療后，ORM-5029的活性優(yōu)于T-DM1，與DS-8201相當(dāng)。
不過(guò)，這些畢竟都是十分早期的臨床數(shù)據(jù)。眾所周知，創(chuàng)新藥的早期臨床數(shù)據(jù)和藥物真正的成功之間相隔甚遠(yuǎn)，所以關(guān)于DAC的未來(lái)如何，仍然有待時(shí)間觀察。
更何況，與ADC藥物的研發(fā)制造已經(jīng)相當(dāng)成熟不同，當(dāng)下DAC藥物不論是在研發(fā)、設(shè)計(jì)、制造方面，均面臨著不少的挑戰(zhàn)。
比如，DAC的靶點(diǎn)選擇問(wèn)題。DAC藥物通常只針對(duì)與特定癌癥或組織相關(guān)的靶點(diǎn)發(fā)揮作用，所以，這要求藥企在選擇DAC的作用靶點(diǎn)時(shí)，需要篩選出對(duì)降解劑載荷敏感的組織或細(xì)胞上高度表達(dá)的抗原才能使DAC藥物有效發(fā)揮作用。
此外，過(guò)去ADC所使用的連接子未必能在DAC藥物中通用。因?yàn)?，與ADC藥物的細(xì)胞毒性載荷相比，DAC藥物通常在體外檢測(cè)中表現(xiàn)出的效力會(huì)低一些。這也就意味著，在每個(gè)單抗上可能需要偶聯(lián)更多降解劑才能達(dá)到預(yù)期的效力，DAC的藥物抗體比（DAR）最終會(huì)比ADC更大。
這些區(qū)別可能會(huì)增強(qiáng)DAC藥物的分子聚集，并影響藥代動(dòng)力學(xué)，使得過(guò)去ADC的偶聯(lián)策略或連接子設(shè)計(jì)不再適配于DAC，藥企不得不重新為DAC設(shè)計(jì)連接子、偶聯(lián)策略。
總而言之，當(dāng)下藥企圍繞著DAC的藥物研發(fā)，絕大多數(shù)仍然處于早期臨床階段。Seagen的加入，雖然能讓這一領(lǐng)域的熱度更上一個(gè)臺(tái)階，但其也很難加速DAC的研發(fā)。
最終，DAC能否從臨床早期走到最終成功，又能否成為下一個(gè)ADC？還需要漫長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)驗(yàn)證。