文|動脈新醫(yī)藥
TIL領域，最近很是熱鬧。
在融資方面，卡替醫(yī)療、君賽生物、藍馬醫(yī)療3家TILs療法研發(fā)公司接連官宣完成新一輪億元級融資。涉及融資總金額3.8億元，平均每筆融資1.3億元。
在臨床進展方面，沙礫生物TILs療法GT101的臨床試驗申請以及君賽生物的TILs療法自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液的臨床試驗申請陸續(xù)獲NMPA受理。2月10日，勁風生物再傳喜訊——宣布其TILs療法產(chǎn)品獲得美國FDA批準進入臨床一期。勁風生物成為國內(nèi)首家TILs療法產(chǎn)品獲批進入臨床的TILs療法研發(fā)企業(yè)。
放眼全行業(yè)，“Iovance Biotherapeutics公司TILs療法產(chǎn)品Lifileucel預計在2022年獲批”的呼聲不斷，TIL領域有望在今年迎來首款獲批產(chǎn)品。
對于TIL領域來講，2022年注定是不平凡的一年。
基于國內(nèi)TILs療法領域發(fā)生的諸多新進展，動脈網(wǎng)近期對國內(nèi)TIL領域進行了全盤梳理，推出了兩篇行業(yè)內(nèi)容。在上一篇《即將誕生首個實體瘤細胞治療產(chǎn)品，這個賽道會是今年的大熱產(chǎn)品嗎？》文章中，我們主要從國內(nèi)TIL領域近期熱點入手，梳理了全球TILs療法發(fā)展的關鍵歷史節(jié)點、詳細介紹了TILs療法相較于其他免疫細胞療法的4點具體優(yōu)勢，并對全球TILs療法上市企業(yè)以及行業(yè)TILs療法最新臨床進展做了詳細披露，最后展露了國內(nèi)8家TILs療法企業(yè)的產(chǎn)品管線最新發(fā)展情況。
本文將接續(xù)上篇文章的邏輯，對國內(nèi)8家TIL企業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀（基本情況、技術平臺特色、在研管線最新進展以及融資情況）加以詳細介紹。國內(nèi)8家初創(chuàng)企業(yè)爭雄，誰將會是TIL領域最閃亮的“黑馬”？甚至與當今TIL領域的全球頭部企業(yè)lovance爭輝？扎根國內(nèi)本土的TILs療法企業(yè)相比在國外發(fā)展又具有哪些優(yōu)勢？
01 14起融資涉及融資總金額22億元，平均單筆融資金額1.5億
自2020年2月發(fā)生第一筆融資事件，2020年至今TIL領域共發(fā)生16筆融資事件，公開透露的14筆融資事件涉及融資總金額高達22億元，平均每筆融資金額為1.5億元。
國內(nèi)TILs賽道融資情況一覽
截至目前，2021年TIL賽道融資事件總數(shù)最多，包括9起，公開透露的7筆融資事件涉及融資總金額高達15.4億元，平均每筆融資金額為2.2億元。2020年融資TIL賽道融資事件為4起，涉及融資總金額高達2.8億元，平均每筆融資金額為0.7億元。
02 8家初創(chuàng)企業(yè)爭雄，誰將成為TILs領域最閃亮的“黑馬”？
在8家TILs療法企業(yè)中，誰最受資本青睞？每家企業(yè)發(fā)展現(xiàn)況如何？以下我們將對各家企業(yè)基本情況、技術平臺特色、在研管線最新進展以及融資情況加以詳細介紹。
西比曼生物：從二級市場轉身的“大哥”，擁有世界級細胞治療CMC工藝，2條TILs管線在研
西比曼生物成立于2009年，是首個在美國納斯達克掛牌上市的中國細胞治療生物科技公司。2021年2月20日，西比曼生物宣布完成由云鋒基金、泰福資本、CEO劉必佐主導的買方團發(fā)起的私有化交易。2021年9月，西比曼生物完成1.2億美元A輪融資。 TILs療法只是西比曼生物的業(yè)務之一。據(jù)官網(wǎng)信息，西比曼生物擁有兩個主要的細胞技術平臺:（1）免疫細胞療法平臺；（2）干細胞平臺。2018年10月，西比曼生物從美國國家癌癥研究中心（NCI）引進 TILs療法相關專利技術，用于開發(fā)、制造和商業(yè)化下一代新抗原反應性腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)技術，以治療包括實體瘤在內(nèi)的更多類型的癌癥。 目前，該公司主要開展了2條TILs療法產(chǎn)品管線：TIL1 (Combo w/ Anti-PD-1)目前處于臨床前研究階段，臨床適應癥為非小細胞肺癌；TIL2(Combo w/ Anti-PD-1)目前處于概念驗證階段，臨床適應癥為其他實體瘤種（胃癌、宮頸癌、頭頸癌等）。
西比曼生物擁有世界級的細胞治療CMC工藝。2018年9月，西比曼生物與諾華公司達成戰(zhàn)略許可和合作協(xié)議，負責在中國生產(chǎn)和供應CAR-T細胞療法KymriahR(tisagenlecleucel)。KymriahR于2017年8月被美國FDA批準上市，是全球首個獲得美國FDA上市的細胞治療產(chǎn)品。當前，KymriahR已在美、加、歐、澳、日上市，用于治療白血病和淋巴癌。KymriahR產(chǎn)品的生產(chǎn)、質控相關技術、工藝、體系也全面落地西比曼生物。
卡替醫(yī)療：無需依賴手術取材，“超強型TIL”也能實現(xiàn)強效抑癌效果
卡替（Chineo）醫(yī)療成立于2015年，是中國TIL/新抗原/創(chuàng)新CAR-T等創(chuàng)新免疫細胞治療的代表性企業(yè)。截至目前，卡替醫(yī)療總計獲得近5億元融資。 卡替醫(yī)療自主研發(fā)的“超強型TIL”免疫細胞治療技術借助“增強受體”和“擴增因子”等專利技術，通過對TIL細胞進行基因改造，使得TILs獲得了攻克腫瘤微環(huán)境障礙的能力，以及在體內(nèi)近乎無限復制擴增的能力的功能超級增強后的細胞，并憑借TILs對腫瘤的天然的特異識別性，從而同時解決腫瘤識別、克服微環(huán)境和高效擴增的三大難題，實現(xiàn)強效抑癌效果。
超強TIL的制備流程（圖源：卡替醫(yī)療官網(wǎng)）
ScTIL是卡替醫(yī)療在傳統(tǒng)TIL療法基礎上開發(fā)的第四代TIL，該款產(chǎn)品細胞來源無需依賴手術組織，而僅需外周血采集——從而大大提升了治療實施的便捷性，并進一步給予基因修飾，使得TIL獲得了攻克腫瘤微環(huán)境障礙的能力，以及在體內(nèi)擴增的能力的功能增強后的細胞，并憑借TIL對腫瘤的天然的特異識別性，從而同時解決腫瘤識別、克服微環(huán)境和高效擴增的三大難題，實現(xiàn)強效抑癌效果。在前期的概念驗證臨床研究中，該產(chǎn)品取得了積極的療效和安全性。
原啟生物：自主搭建Ori TIL細胞高效擴增穩(wěn)定可控培養(yǎng)平臺，有效解決TILs多項瓶頸問題，3條TILs管線在研
原啟生物（原名“原能醫(yī)學”）成立于2015年，專注于腫瘤免疫新藥的研發(fā)。同西比曼生物一樣，原啟生物的產(chǎn)品管線不限于TILs療法，還開發(fā)了包括CAR-T、UCAR-T、單/雙特異性抗體等聚焦于肝癌、卵巢癌、胃癌、宮頸癌、非小細胞肺癌的多款產(chǎn)品管線。截至目前，原啟生物總計獲得近3億元融資。 在TILs領域，原啟生物構建了Ori TIL細胞高效擴增穩(wěn)定可控培養(yǎng)平臺。該平臺擁有三大技術手段有效解決TILs體外擴增難度大，無特異性腫瘤殘留檢測方法以及制備成本高昂等瓶頸問題：
（1）提升年輕態(tài)TILs細胞增強腫瘤殺傷活性和純度，增強組織駐留記憶性T細胞（TRM）同時縮短細胞培養(yǎng)周期，保障了臨床應用的有效性;（2）開發(fā)了通用新型的檢測方法，低于普通檢測下限，T細胞成分明確，質量可控，確?；剌斨苿┑陌踩?（3）應用封閉體系生產(chǎn)，從培養(yǎng)基、因子等試劑耗材以及設備、人員、場地等方面降低了平均制備成本，提高了臨床治療成本的可負擔性。
據(jù)官網(wǎng)信息，目前原啟生物布局了3條TIL產(chǎn)品管線：OriTIL-001（適應癥為骨肉瘤）、OriTIL-002（適應癥為宮頸癌）、OriTIL-003（適應癥為非小細胞肺癌）。其中，OriTIL-001和OriTIL-002目前已通過醫(yī)院倫理審核，啟動了探索性臨床研究。 2021年中國臨床腫瘤學會(CSCO)年會上，原啟生物首次公開治療肺轉移骨肉瘤的臨床研究進展。初步臨床數(shù)據(jù)顯示，OriTIL-001在治療復發(fā)難治型骨肉瘤中表現(xiàn)出良好的安全性。
君賽生物：TILs療法自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液的臨床試驗申請已獲NMPA受理
君賽生物成立于2019年7月，專注開發(fā)基于TILs的實體瘤創(chuàng)新療法與"first-in-class/best-in-class"細胞療法，覆蓋多種復發(fā)難治性腫瘤。截至目前，君賽生物共計完成3輪融資，融資總金額為2.7億元。
公司創(chuàng)始人&CEO&CTO金華君博士，具有豐富的產(chǎn)學研醫(yī)跨界背景，在腫瘤免疫機制研究和細胞療法領域深耕十多年，積累了大量的第一手研發(fā)與臨床研究經(jīng)驗，通曉實體瘤細胞治療的痛點、改進方向與改進策略，熟練掌握細胞新藥早期設計、工藝與檢測技術開發(fā)、臨床前研究、臨床研究、新藥注冊申報等全流程，全球首個自表達抗體的CAR-T細胞治療實體瘤的臨床級技術，以及國內(nèi)首個基于非病毒載體的CAR-T細胞新藥品種，自主建立高效簡便的TIL細胞富集培養(yǎng)技術以及轉基因TIL細胞治療方案。
目前，君賽生物現(xiàn)已建立TIL細胞富集培養(yǎng)和高效安全的非病毒載體T細胞基因修飾等核心技術。2022年2月9日，CDE官網(wǎng)顯示，上海君賽生物科技有限公司的TILs療法自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液的臨床試驗申請獲NMPA受理。
藍馬醫(yī)療：從科研到產(chǎn)業(yè)，創(chuàng)始人團隊在TILs療法領域已深耕近20年
藍馬醫(yī)療成立于2020年12月，專注于開發(fā)以TILs療法為核心的細胞免疫治療產(chǎn)品。藍馬的主要研發(fā)方向為基因改造TILs細胞以提高TILs治療療效，TILs治療聯(lián)合其他免疫治療、靶向治療或放化療的綜合治療模式，以及開發(fā)新型基因載體運輸特異性T細胞至腫瘤等。截至目前，藍馬醫(yī)療共計完成2筆融資，融資金額近1.5億元。
藍馬醫(yī)療創(chuàng)始人團隊在TILs領域深耕多年，其中兩位在MD安德森癌癥研究中心TIL試驗室具有長期研究的工作經(jīng)歷，主要從事TILs療法的產(chǎn)品開發(fā)及工藝優(yōu)化。同時，創(chuàng)始人團隊具有豐富的TILs治療產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗，曾在美國最大TILs療法公司負責開發(fā)相關產(chǎn)品管線，并參與完成了相應產(chǎn)品在美國FDA的申報。從科研界到產(chǎn)業(yè)界，創(chuàng)始人團隊在TILs療法領域積累了近20年產(chǎn)品生產(chǎn)、優(yōu)化及團隊管理經(jīng)驗。
在對外合作方面，藍馬跟國內(nèi)外頂尖的醫(yī)療中心與醫(yī)療專家都建立了緊密的合作關系：緊密的國際科研交流與國內(nèi)豐富的臨床專家和患者資源將助力藍馬快速推進產(chǎn)品研發(fā)進展。
目前，藍馬醫(yī)療已經(jīng)完成了核心工藝流程的研發(fā)和建立，以及部分進口原材料及試劑的進口替代。據(jù)藍馬聯(lián)合創(chuàng)始人兼CSO Feng li 博士介紹，藍馬醫(yī)療產(chǎn)品LM103注射液（TILs）采用最新開發(fā)工藝，無論細胞數(shù)量（>1X1010）和細胞活度（>90%）、擴增速度較同類型產(chǎn)品具有較明顯的優(yōu)勢。
另外，藍馬醫(yī)療蘇州GMP廠房目前已經(jīng)完成驗收，計劃2022年將自主創(chuàng)新藥（LM103注射液，TILs）用于參加研究的惡性腫瘤患者。
勁風生物：國內(nèi)首家TILs療法產(chǎn)品獲批進入臨床的TILs療法研發(fā)企業(yè)
勁風生物由科學家型企業(yè)家于福利博士在2020年發(fā)起創(chuàng)立，旨在通過將多組學/生物信息學/人工智能與細胞療法進行無縫整合，提高TILs的有效性，發(fā)展TILs療法在臨床上的應用。截至目前，勁風生物共計完成2輪融資，融資金額近1.3億元。
基于基因組學和蛋白質組學，勁風生物突破了腫瘤液態(tài)活檢及單細胞測序技術上的瓶頸，通過結合無創(chuàng)腫瘤檢測篩查在精準細胞治療領域的研發(fā)及應用、利用生物信息技術及人工智能技術深度挖掘腫瘤多組學數(shù)據(jù)，以期智能優(yōu)化細胞治療策略，提高腫瘤治療有效性，提升患者生命質量。
據(jù)悉，勁風生物還未成立前，就得到了行業(yè)領域的知名專家認可——美國科學院院士，貝勒醫(yī)學院遺傳系系主任Brendan Lee 教授基于對于福利博士的認可，在勁風生物籌劃之初就成為其天使投資人，目前還擔任公司SAB專家。SAB還包括美國醫(yī)學院院士, 全球細胞治療領域領袖Helen Heslop教授，她領導過20幾個細胞治療注冊臨床試驗。
成立至今，勁風生物充分發(fā)揮團隊創(chuàng)新能力，一直打磨開發(fā)其尖端的TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）治療平臺，目前其“武器庫”包括新抗原驅動TIL、單細胞多組學TIL子克隆掃描 （neoTCRTM)，以及端到端CMC (NextGenTILTM)。
2022年2月10日，勁風生物宣布其TILs療法產(chǎn)品已獲得美國FDA批準進入臨床一期，接下來將同美國一流癌癥治療中心和頂尖臨床PI共同合作推進該產(chǎn)品的臨床研發(fā)，2022年勁風生物預期達到在中美申報特色實體腫瘤適應癥的里程碑。
作為Biotech公司，成立一年多就將產(chǎn)品推入臨床階段，這在中美都是飛速。作為國內(nèi)首家TILs療法產(chǎn)品獲批進入臨床的TILs療法研發(fā)企業(yè)，由于福利博士帶頭的管理團隊展現(xiàn)出了在技術研發(fā)和商業(yè)操作方面并重的執(zhí)行力，以及中美互補的優(yōu)勢。2021年勁風生物已經(jīng)開始GMP車間（占地幾千平米）的建設，預計在2022年底落成并投入使用。
沙礫生物：TILs療法GT101的臨床試驗申請已獲NMPA受理
Grit Biotechnology（沙礫生物）成立于2019年，專注于針對實體瘤的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL)創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)及臨床應用。截至目前，沙礫生物共計完成2筆融資，公開透露A輪融資金額為1億元。 沙礫生物核心團隊在腫瘤免疫領域深耕多年，科學背景高度互補，其中70%都具有海外的細胞治療工業(yè)化經(jīng)驗。在對外合作方面，沙礫生物目前已與國內(nèi)10多家頂級醫(yī)院組成戰(zhàn)略合作伙伴，取得了大量的臨床樣本以支持工藝開發(fā)。
目前，沙礫生物已經(jīng)建立了三個技術平臺作為其TILs產(chǎn)品開發(fā)的基石：（1）StaViralTM——穩(wěn)定病毒生產(chǎn)細胞系——一種高效的 T 細胞編輯平臺；（2）ImmuT FinderTM——免疫調節(jié)靶點查找器——一個識別 T 細胞優(yōu)化的發(fā)現(xiàn)平臺；（3）StemTexpTM——Stemness TIL 擴增技術 ——一種專有的擴增方法，使TILs成為一種可行的細胞治療產(chǎn)品。
沙礫生物目前有多條TIL產(chǎn)品管線在研，探索的目標適應癥包括黑色素瘤、宮頸癌、肺癌、消化道腫瘤、婦科腫瘤等。2022年1月30日，沙礫生物TILs療法GT101的臨床試驗申請獲得NMPA受理。
循生醫(yī)學：TILs產(chǎn)品AVL-201目前處于IIT探索階段，適應癥為婦科及其它實體瘤
循生醫(yī)學成立于2021年3月，致力于開發(fā)新型個體化腫瘤免疫治療產(chǎn)品，目前該公司主要搭建了兩大核心技術平臺：（1）針對實體瘤開發(fā)的TILs治療平臺；（2）針對宮頸癌（HPV）開發(fā)的核酸疫苗治療平臺。 據(jù)了解，循生醫(yī)學核心高管團隊來自世界500強國際制藥公司。該公司依托于強大的新藥應用轉化科學家資源，與來自全球的基礎研究及臨床醫(yī)學研究領域的科學家合作，共同完成從實驗室創(chuàng)新到臨床應用的轉化研究。
通過多年的研究積累，循生醫(yī)學團隊能夠將從患者體內(nèi)取材得到的TILs進行“激活”，在恢復TILs抗腫瘤活性的同時提高TILs對于腫瘤細胞的“打擊”能力，加強TILs對患者體內(nèi)腫瘤細胞的殺傷作用。為保證TILs產(chǎn)品的療效以及安全性，自研發(fā)始，循生醫(yī)學就嚴格按照細胞藥物的相關申報標準進行了新藥申請。
目前，循生醫(yī)學已經(jīng)與解放軍總醫(yī)院腫瘤中心達成合作，完成了TILs細胞治療產(chǎn)品的基礎研究和臨床前開發(fā)。據(jù)循生醫(yī)學聯(lián)合創(chuàng)始人&董事長劉洪川透露，公司開發(fā)的TILs產(chǎn)品AVL-201的研究目前處于IIT探索階段，適應癥為婦科及其它實體瘤。
總的來講，企業(yè)在資本市場的歡迎程度往往與企業(yè)團隊能力成正比，但不代表企業(yè)的絕對能力。企業(yè)的實力如何最終還是要靠產(chǎn)品說話。由于以上各家TILs療法企業(yè)所開展的業(yè)務存在偏差，因此各家企業(yè)融資金額的高低并不代表企業(yè)在TILs療法領域的話語權。
03 國內(nèi)TILs產(chǎn)業(yè)發(fā)展已經(jīng)進入快車道，本土發(fā)展環(huán)境具有諸多優(yōu)勢
目前，勁風生物的TILs療法產(chǎn)品已獲FDA批準進入臨床1期，沙礫生物TILs療法GT101的臨床試驗申請及君賽生物的TILs療法自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液的臨床試驗申請也陸續(xù)獲NMPA受理。這說明我國的TILs療法產(chǎn)業(yè)已經(jīng)步入新臺階。隨著越來越多的海外精英人才歸國，該領域必將有更多的種子選手誕生。
照產(chǎn)業(yè)目前發(fā)展的形勢來看，中國在TIL產(chǎn)業(yè)的發(fā)展與國外相比差距并不很大，部分TILs療法團隊認為，就TIL企業(yè)發(fā)展的環(huán)境來看，其實國內(nèi)企業(yè)擁有諸多方面的發(fā)展優(yōu)勢。主要表現(xiàn)在：
（1）國內(nèi)人口基數(shù)大，患者資源更加豐富；
（2）國內(nèi)高發(fā)腫瘤種類與國外不同，部分癌種在表現(xiàn)癥狀上也與國外有較大差異；這為國內(nèi)TILs療法企業(yè)探究產(chǎn)品的更多適應癥提供了更大的創(chuàng)新空間和市場；
（3）國內(nèi)頂級三甲醫(yī)院能力不輸國外醫(yī)院，甚至綜合業(yè)務能力更強，效率更高。對于需要對病人進行組織取材的細胞療法來講，無疑提供了莫大的方便；
（4）無論是人力成本還是各類物資成本都比國外更低；
（5）當前國內(nèi)政策環(huán)境良好，政府園區(qū)配套服務全面且靈活；資本對優(yōu)秀的新興技術企業(yè)擁抱度高。
除去以上優(yōu)勢，我們也不能忽略當前國內(nèi)TILs療法面臨的客觀困難。
掣肘國內(nèi)TILs療法發(fā)展的關鍵瓶頸仍然包括TIL的富集與擴增，腫瘤微環(huán)境抑制，手術取材難，細胞制備周期長/成本高等問題。另外，在基礎研究方面，相比已經(jīng)發(fā)展TILs療法30余年的美國，中國在TILs療法方面的研究深度與廣度還不夠；在政策監(jiān)管方面，我國對于TILs療法仍然沒有建立較為完善的制度標準。但這些問題，都隨著時間會被慢慢解決，無論是科研界，產(chǎn)業(yè)界還是政府，都在齊心協(xié)力共同推進先進療法的發(fā)展應用，這是百萬腫瘤患者的翹首以待。
目前，隨著國外一些在TILs療法領域深耕多年的資深優(yōu)秀科學家、產(chǎn)業(yè)人士的陸續(xù)回國，我國在TILs發(fā)展領域已經(jīng)進入了快車道。TILs療法的未來，既清晰又明朗。如果Iovance 的TILs療法產(chǎn)品Lifileucel能在今年順利上市，國內(nèi)對于TILs療法的熱情必將更上一個臺階。
2022年，對于TIL來講，必不平凡。